撰文 | 易
在自然界中，细菌常常面临来自多方面的威胁，包括其他微生物的竞争、免疫系统的攻击以及环境条件的变化。细菌的生存优势不仅仅依赖于其固定的遗传信息，还在于它们能够迅速适应并应对这些外部挑战。
多样性生成逆转录元件
（Diversification Generating Retroelements，
DGR
）
系统是细菌生存优势的重要组成部分。DGR是一类高度可变的逆转录元件，广泛存在于一些细菌和古细菌中。通过结合转录和逆转录机制，DGR系统能够通过一个精确的过程，使变异在细菌中迅速且有选择性地发生，从而提高其适应能力。这一过程与传统的基因突变方式不同，后者通常是通过随机的复制错误产生的。
DGR系统的发现打破了我们对基因变异过程的传统理解，揭示了微生物如何在没有传统基因重组的情况下，通过创新的方式创造多样性。
DGR逆转录过程通过将RNA模板转录为互补DNA
（cDNA）
来实现，这一过程由逆转录酶
（
bRT
）
和一种名为Avd的蛋白质共同完成。在这个过程中，DGR RNA起着至关重要的作用，它通过一系列复杂的结构与逆转录酶及Avd蛋白质相互作用，精确地引导逆转录的启动和进行。然而，DGR逆转录机制的分子细节尚不完全明确，特别是在RNA的空间结构如何影响逆转录酶的活性，以及RNA与蛋白质之间的相互作用方面，仍存在较大的研究空白。
近日，美国加利福尼亚大学的
Partho Ghosh
教授在
Nature
期刊上发表了题为
RNA control of reverse transcription in a diversity-generating retroelement
的文章，利用Bordetella bacteriophage
（百日咳类噬菌体）
DGR系统，
揭示了DGR RNA与逆转录酶（bRT）及Avd蛋白的具体相互作用。文章重点探讨了RNA的结构元素如何协同作用，精确调控逆转录过程，从而深入解析了DGR系统的分子机制。
为了揭开DGR系统的分子机制，作者深入研究了其中的关键组件，发现其背后主要由三个重要蛋白质组成：变异蛋白
（
Mtd
）
、逆转录酶
（
bRT
）
和变异决定子
（
Avd
）
。其中，Mtd蛋白负责将突变引入到特定区域，bRT通过逆转录过程将RNA模板转化为DNA，而Avd蛋白则在这一过程中发挥至关重要的作用，帮助引导逆转录酶完成其任务。尽管这个三位一体的系统看似简单，但其背后隐藏着复杂且精确的分子互动，揭示了这一机制如何实现高效且选择性地生成遗传多样性。
通过冷冻电子显微镜技术
（cryo-EM）
，作者成功解析了DGR系统中两个关键蛋白质——bRT和Avd的结构。这个结构揭示了bRT和Avd如何共同与一段特殊的非编码RNA
（称为Spacer RNA）
结合。Spacer RNA在这一过程中起到了“地图”的作用，精确指引bRT选择合适的DNA模板，确保逆转录过程能够顺利进行。更为重要的是，研究发现
这个系统不仅仅是单纯的RNA“复制”，它在转录过程中主动引入突变，尤其是在一些可能在人类或其他生物体内具有适应优势的区域。
在进一步的实验中，作者还发现，
DGR系统并不是随机地引入突变，而是有选择性地引入突变，尤其是在与免疫逃逸和抗药性相关的基因位点上。
这一发现表明，DGR系统不仅仅是细菌应对环境变化的一种机制，还可能在细菌与宿主免疫系统的相互作用中发挥关键作用，帮助细菌逃避宿主的免疫监视。同时，DGR系统也可能使细菌能够更有效地应对抗生素压力，从而增强其生存竞争力。
综上所述，
本研究揭示了DGR系统如何通过精密的分子机制快速产生基因变异，使细菌能够在激烈的竞争和不断变化的环境中获得适应性优势。
特别是，DGR系统通过逆转录机制引入突变，不仅改变了基因的表达，还优化了细菌在免疫逃逸和抗药性方面的能力。这些发现进一步证实了DGR系统作为细菌生存的“进化加速器”在生态竞争中的核心地位。此外，DGR系统的研究还为我们开辟了一个全新的视角，即
基因变异不再仅仅依赖于传统的突变和选择过程，细菌可以通过一套精密的机制主动生成变异，从而增强其生存竞争力。
这一发现不仅为理解细菌适应性进化提供了新的视角，也为我们探索新的抗菌策略和应对细菌抗药性挑战提供了潜在的研究方向。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08405-w
制版人：十一
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