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张菁教授团队最新成果：抗流感新药 ZX-7101A I 期临床研究

丁香园临床用药指南 · 公众号 · 药品 · 2024-12-13 20:41

正文

近日，复旦大学附属华山医院吴俊珍博士为第一作者，张菁教授为通讯作者的「Safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel anti-influenza agent ZX-7101A tablets in healthy Chinese participants: afirst-in-human phase I clinical study」发表在「International Journal of Antimicrobial Agents」（IF = 4.9），本研究分为两个部分，第一部分是流感病毒核糖核酸（RNA）聚合酶 PA 亚基抑制剂 ZX-7101A 片单剂量递增研究，第二部分是高脂餐对 ZX-7101 的药物代谢动力学（PK）影响，以此评估 ZX-7101A 在中国健康志愿者中的安全性、耐受性和 PK 特性。

Highlight

ZX-7101A 是一种新型的 RNA 聚合酶 PA 抑制剂

前药 ZX-7101A 在人体内可快速代谢成活性形式的 ZX-7101

ZX-7101 的消除半衰期长，血浆暴露水平高，支持单次口服给药

ZX-7101A 具有良好的安全性和耐受性

高脂餐不会延迟 ZX-7101 的吸收，ZX-7101A 与食物同服不影响吸收

一、研究背景

流感每年导致 300～500 万严重病例^[1]，给人类造成了一定程度的经济负担。我国目前已批准的口服抗流感病毒药物根据作用机制分为 4 种（见表 1），神经氨酸酶抑制剂代表药物奥司他韦是当前应用广泛的抗流感病毒药物之一，然而奥司他韦对 2009 年部分 H1N1 病毒株耐药，另外研究表明奥司他韦对乙型流感的临床有效性低于甲流^[2]，因此临床需要针对新靶点的抗流感病毒药物。玛巴洛沙韦是新一代 RNA 聚合酶 PA 亚基抑制剂，全疗程单剂量口服，临床研究表明玛巴洛沙韦可显著降低单纯性流感患者的病毒载量，玛巴洛沙韦或将逐渐成为抗流感治疗的重要手段^[3]。

ZX-7101A 是南京征祥制药有限公司开发的 RNA 聚合酶 PA 亚基抑制剂，ZX-7101A 在体内代谢成活性 ZX-7101，对流感病毒病具有广谱抗病毒活性。雪貂模型研究表明，ZX-7101A 比相同剂量的玛巴洛沙韦抗流感疗效更好，临床前研究也表明 ZX-7101A 具有良好的安全性和耐受性^[4]。

表 1 不同机制的口服抗流感药物

二、研究方法

本研究纳入 66 人。研究设计分为两部分（图 1），第一个部分是随机、双盲、安慰剂对照、单次剂量上升试验（SAD），对 ZX-7101A 片的口服递增剂量研究，共纳入 50 名受试者并随机分为 5 个剂量组（40、80、160、160、240 和 320 mg）。第二部分食物影响研究（FE）是一项随机、双周期、双向交叉研究，共纳入 16 名受试者，评估高脂餐对 ZX-7101 的 PK 的影响。

图 1. 研究方法图

三、结果分析

1、ZX-7101A 和 ZX-7101 在单次剂量上升（SAD）研究中的 PK 参数

ZX-7101A：单次服用 80～320 mg ZX-7101A 后，ZX-7101A 的暴露量随剂量的增加而增加，而 320 mg 剂量组的暴露量低于 240 mg 剂量组，并且 240 mg 和 320 mg 组 t_1/2 分别为 1.81 h 和 4.98 h，表明 ZX-7101A 在 320 mg 剂量组的吸收达到饱和，前药 ZX-7101A 在人体内可快速代谢成活性形式的 ZX-7101。

ZX-7101：图 2 为 ZX-7101 在单剂量治疗后的血浆药物浓度-时间曲线，在剂量范围为 40～320 mg，ZX-7101 的暴露量随剂量的增加而增加，给药后 3～4 小时 ZX-7101 达到峰值血药浓度（表 2），t_1/2 为 83.01～125.55 h，表明 ZX-7101 的半衰期消除长，血浆暴露水平高，支持单次口服给药。

图 2：单次口服 ZX-7101A 片后的 ZX-7101 血浆浓度-时间曲线

（A）线性尺度（B）半对数刻

表 2. ZX-7101 在单次上升剂量研究和食物效应研究中的 PK 参数

2、高脂餐对 PK 参数的影响

在 FE 研究中，健康受试者高脂餐后单次口服 80 mg ZX-7101A 后，餐后给药不影响活性代谢产物 ZX-7101 的 T_max 和 t_1/2（表 2），活性代谢产物 ZX-7101 的峰浓度 C_max 相对空腹给药降低约 43.35%，AUC 降低约 33.23%～34.48%，但 C₂₄ 远高于 EC₅₀，表明高脂餐不会延迟 ZX-7101 的吸收，ZX-7101A 可与或不与食物同服。

3、ZX-7101A 的剂量选择

单次口服 40 mg 和 80 mg ZX-7101A 片后，ZX-7101 的 C₂₄ 观测值分别为 111.8 nM 和 233.1 nM，约等于体外报告 EC₅₀ 最大值（42.0 nM）的 3 倍和 5 倍，预期单次口服 40 mg 和 80 mg 可以提供足够的药物暴露量降低病毒载量。

4、安全性分析：

研究期间没有出现死亡、SAE 或提前退出的案例，单剂量递增组中最常见的 TRAE 为胃肠道疾病（恶心、呕吐）（7.5%），纤维蛋白原降低（7.5%），上呼吸道感染（7.5%），其中胃肠道不良反应均出现在 160 mg 和 320 mg 高剂量组，而 40 mg 和 80 mg 两剂量组均未出现胃肠道不良反应。结果表明 ZX-7101A 具有良好的安全性和耐受性。

四、研究结论

综上，研究表明 ZX-7101A 作为一种 RNA 聚合酶 PA 亚基抑制剂，活性成分 ZX-7101 的消除半衰期长，血浆暴露水平高，支持单次口服给药。单次口服剂量 40～320 mg 安全且耐受性良好，胃肠道不良反应小。其中口服剂量 40 mg 和 80 mg 显示出足够的体内抗流感活性。虽然高脂餐降低了 ZX-7101 的暴露水平，但 C₂₄ 仍超过了 ZX-7101 的药效学目标值，表明高脂餐不会延迟 ZX-7101 的吸收，因此 ZX-7101A 可与或不与食物同服。在患者应用时，可采用单次口服 40 mg 和 80 mg ZX-7101A 作为 Ⅱ/Ⅲ 临床试验的给药方案。

专家简介

张菁教授

博士、主任药师、教授、博导

专长临床药理学研究、定量药理学研究

华山医院抗生素研究所副所长

国家卫健委抗生素临床药理重点实验室主任

华山医院药物临床试验机构常务副主任

华山医院临床药理研究中心主任

上海市领军人才、上海市巾帼创新领军人物、首届「医树奖」获得者

中国药学会抗生素专委会副主委、上海药学会抗生素专委会主委

中国药理学会临床药理专委会副主委

中国药理学会定量药理专委会副主委

中华医学会细菌耐药与感染防治分会常委

作为第一完成人获上海市科技进步一等奖、中国药学科技二等奖等

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吴俊珍博士

复旦大学附属华山医院临床药理研究中心主治医师

研究方向为临床药理学，主要从事药动学/药效学研究。参与 20 多项新药 I 期临床研究，包含 SAD/MAD、食物影响、DDI、TQT/C-QT、物质平衡、肝损/肾损等。累计发表 SCI 论文 10 篇，其中为第一/共一作者 SCI 论文 5 篇，参与一本专著编写，获得 2 次科技奖励

*本文仅供医疗卫生行业专业人士阅读参考

内容审核：杨娜

项目审核：唐树惠

题图来源：图虫创意

参考文献：

[1] Iuliano AD, Roguski KM, Chang HH, Muscatello DJ, Palekar R, Tempia S, et

al; Global Seasonal Influenza-associated Mortality Collaborator Network. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a

modelling study. Lancet 2018;391(10127):1285-300.

[2] Hussain M, Galvin HD, Haw TY, Nutsford AN, Husain M. Drug resistance in

influenza A virus: the epidemiology and management. Infect Drug Resist 2017;10:121-34.

[3] Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, Lee N, de Jong MD, Hurt AC, et al; Baloxavir Marboxil Investigators Group. Baloxavir Marboxil for

Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med 2018;379:913-23

[4] zuo D, Ye Q, Li RT, Zhou HY, Guo JJ, Zhao SQ, Zhang S, Jiang T, Deng YQ, Qin CF. PA-E18G substitution in influenza A virus confers resistance to ZX-7101, a cap-dependent endonuclease inhibitor. Virol Sin. 2023 Aug;38(4):559-567.