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Immunity | 周洁团队发现肠道胆汁酸受体FXR激动剂可缓解新生儿肠炎

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-03-09 09:10

正文

坏死性小肠结肠炎（Necrotizing Enterocolitis, NEC ）是一种常见的新生儿急性危重症，常见于早产及低体重新生儿。在极低体重新生儿（出生体重低于1500 g）中NEC发病率约7-10%，NEC的死亡率长期维持在30%甚至更高，对于需要立即手术的患者，NEC死亡率高达80%。NEC的主要病理特征为肠道过度炎症导致的组织坏死。NEC病因复杂，涉及遗传易感性、菌群失调、及早产所致的肠道屏障功能发育缺陷等。NEC的免疫病理机制尚待阐明，临床治疗主要是支持对症治疗，缺乏特异有效的治疗手段。

肠道上皮细胞因早产及缺氧等发生病理性死亡，是NEC的标志性事件。肠上皮细胞死亡促进肠道渗透性增加，肠道屏障功能障碍，并形成促炎性的正反馈通路，最终导致组织坏死。 然而，NEC发生过程中，肠上皮细胞死亡的调控机制及其对肠道免疫微环境的影响，尚待系统解析 。

近日，天津医科大学周洁团队在 Immunity 上发表了文章 Bile acid receptor FXR promotes intestinal epithelial ferroptosis and subsequent ILC3 dysfunction in neonatal necrotizing enterocolitis ，发现肠道胆汁酸受体FXR激动剂可缓解新生儿肠炎。

团队前期利用临床新生儿外周血进行差异蛋白筛选，发现新生儿外周血中FGF19 （胆汁酸受体FXR下游靶蛋白）的水平与新生儿成熟度呈负相关，与肠道炎症指标及肠道通透性呈正相关；组织免疫荧光结果显示：与健康新生儿对照相比，NEC患者的肠道上皮细胞（IEC）高表达FXR蛋白；进一步将新生儿粪便样品移植给乳鼠，发现NEC患者来源的肠道菌群可上调乳鼠IEC中FXR，回补益生菌来源的短链脂肪酸可逆转此现象。利用IEC特异性FXR条件性敲除小鼠及肠道特异性FXR激动剂/抑制剂等体内干预实验，发现FXR可诱导乳鼠IEC发生铁死亡，释放氧化性脂质，进一步通过抑制肠道微环境中ILC3分泌IL-22，促进NEC发生。启动子序列分析及功能学实验证明：铁死亡调节因子ASCL4是FXR的直接靶基因。给予乳鼠肠道FXR抑制剂、铁死亡抑制剂、ACSL4抑制剂等均可显著缓解NEC疾病症状；并且NEC患者肠道中氧化性脂质的含量显著高于健康对照，且与NEC疾病的炎症指标呈正相关。

以上研究揭示了生命早期菌群紊乱促进NEC发生的免疫病理新机制，证明肠道菌群-肠上皮细胞-ILC3之间的互作在肠道稳态建立过程中的重要性，为NEC的免疫干预提供了潜在新靶标。