▎药明康德/报道
Alnylam Pharmaceuticals和赛诺菲(Sanofi)旗下健赞(Genzyme)公司今天公布了一条重磅新闻——其RNAi在研新药patisiran在治疗多发神经病变性遗传性ATTR型淀粉样变的3期临床试验中，取得了极佳的成果，达到了主要终点和所有次要终点！这也意味着在近20年前被发现，并于2006年获得诺贝尔生理学或医学奖的RNAi技术终于在人类临床中得到正名，首款RNAi疗法也有望在近期获批上市！
遗传性运甲状腺素蛋白(TTR)介导(hATTR)淀粉样变是一种遗传的、使人逐渐衰弱的、由TTR基因突变引起的致命疾病。TTR蛋白主要在肝脏中产生，通常是维生素A的载体，TTR突变导致异常的淀粉样蛋白积累，并损伤身体器官和组织，如外围神经和心脏，导致难以治疗的外周感官神经病变、自主神经病变和心肌病。hATTR淀粉样病是一个重大未满足的医疗需求，发病率和死亡率很高，全世界影响着约5万人。hATTR淀粉样病患者从症状发作开始时，平均寿命为2.5 - 15年，而唯一获得批准的治疗方案是疾病早期时的肝移植和tafamidis(在欧洲、日本和拉丁美洲的某些国家获得批准)。对于治疗hATTR淀粉样变的新疗法尚还有很大需求。
▲Patisiran的作用机理（图片来源：Alnylam官方网站）
Patisiran利用身体的天然机制，降低引起TTR淀粉样变的TTR蛋白的水平。它可以靶向和沉默特定信使RNA，阻碍TTR蛋白生成。可有助于清除周围组织的TTR淀粉样蛋白沉积，并恢复这些组织的功能。
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APOLLO 3期临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性研究，旨在评估patisiran在hATTR淀粉样变症患者中的有效性和安全性。这项试验在全球19个国家的44个研究地点，招募了225名hATTR多发性神经病变淀粉样变患者，涵盖了39个基因型。患者按2:1的比例随机分配到patisiran治疗组和安慰剂对照组， 在18个月的期间内，每三周静脉注射0.3 mg/kg patisiran。这项研究的主要终点是在18个月期间内，修正神经病变损害评分(mNIS + 7)从基线的变化。 mNIS + 7是一个神经损伤的综合测量，评估感觉运动能力、神经传导、反射和自主功能。次要终点包括Norfolk QOL-DN生活质量评分以及机械力量(NIS-W)、残疾(R-ODS)、步速(10米步行测试)、营养状况(mBMI)和自主症状(COMPASS-31)。探索性终点包括有心脏介入患者的心脏测量，以及测量皮肤淀粉样负荷和神经纤维密度的皮肤活组织检查。对于mNIS + 7和Norfolk QOL-DN测量，较低分数意味着更好的临床结果。
在18个月期间内，与安慰剂组相比，mNIS + 7从基线明显降低(p小于0.00001),生活质量明显改善(p小于0.00001)。Patisiran治疗组与安慰剂组相比，mNIS + 7损伤评分和生命质量评分的平均值和中位数变化均达到负值，说明在大部分患者和总体患者中都得到改善。5个其他次要终点与安慰剂相比还显示了显著的差异(p小于0.001)。Patisiran的总体安全性令人鼓舞。Patisiran组和安慰剂组有类似比例的不良事件(AEs)(分别为96.6%和97.4%)和严重不良事件（SAEs）(分别为36.5%和40.3%)。
▲Alnylam的首席执行官John Maraganore博士（图片来源：Alnylam官方网站）
“我们非常自豪地报告第一个RNAi疗法的积极3期临床试验结果，这标志着一个潜在新类别药物的到来。这一时刻是无数贡献者15年不懈努力的巅峰，他们克服了巨大的科学和商业挑战，使RNAi疗法成为现实。” Alnylam的首席执行官John Maraganore博士说：“对于Alnylam和RNAi来说，这是一个令人难以置信的里程碑，对于患者，医生和家庭来说，这是最重要的。我们向参与APOLLO研究的所有患者和研究人员表示最深切的感谢，他们使这一重要的科学进展成为可能。”
▲Alnylam主管研发的执行副总裁Akshay Vaishnaw博士（图片来源：Alnylam官方网站）
“患有hATTR淀粉样变性的病人面临一种不可避免的痛苦的疾病。”Alnylam主管研发的执行副总裁Akshay Vaishnaw博士说：“我们相信，令人鼓舞的APOLLO数据表明，patisiran有可能帮助改善多发神经病变性遗传性ATTR型淀粉样变患者的生活。我们目前的目标是向全球卫生当局提交这些数据。”
▲赛诺菲全球研发总裁Elias Zerhouni博士（图片来源：in-PharmaTechnologist）
“这是一个重要的里程碑，使我们相信RNAi疗法有潜力成为一种创新的新型药物，用于治疗罕见的遗传性疾病。”赛诺菲全球研发总裁Elias Zerhouni博士说：“患者们迫切需要额外的治疗方案。”我们期待着与Alnylam合作，让patisiran尽快在全球范围内与患者见面。”
基于这些积极的结果，Alnylam预计将于2017年底提交首个新药申请，并在不久后推出营销授权申请。从2018年上半年开始，Sanofi Genzyme目前正准备向日本、巴西和其他国家提交patisiran的监管文件。在获得监管部门批准后，Alnylam将在美国，加拿大和西欧商业化patisiran，而Sanofi Genzyme将在世界其他地区商业化该药物。
参考资料：
[1] Alnylam (ALNY) Stock Catapults as Genetic Disease Drug Meets All Phase III Goals
[2] Alnylam and Sanofi Report Positive Topline Results from APOLLO Phase 3 Study of Patisiran in Hereditary ATTR (hATTR) Amyloidosis Patients with Polyneuropathy
