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陆舜教授：ORCHARD研究亮相ELCC！Dato-DXd联合奥希替尼或可破解NSCLC三代EGFR-TKI耐药困局

医学界肿瘤频道 · 公众号 · · 2025-03-27 20:32

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Dato-DXd联合奥希替尼数据公布，TROP2 ADC联合EGFR-TKI或将成为EGFR-TKI耐药探索新方向！

2025年欧洲肺癌大会（ELCC）于当地时间3月26日至28日在法国巴黎召开，会议聚焦肺癌诊疗前沿进展。大会上ORCHARD研究德达博妥单抗（Dato-DXd）联合奥希替尼队列结果惊艳亮相（ 摘要号：1O ） ^[1] ，并入选Proffered Paper session （优选口头报告）环节。研究结果显示， Dato-DXd联合奥希替尼可作为EGFR突变晚期患者一线奥希替尼治疗进展后的潜在治疗选择 。这一结果为Dato-DXd联合奥希替尼在经治EGFR突变晚期NSCLC中应用提供了新的治疗方向。值此契机，医学界肿瘤频道特邀 上海交通大学附属胸科医院陆舜教授 深入解读该研究结果并探讨最新研究进展，以飨读者。

研究解读

■ 研究背景

奥希替尼为代表的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，能显著改善这类患者的生存获益，但疾病进展必然发生。目前，EGFR-TKI耐药患者的后线治疗选择有限，且第三代EGFR-TKI的耐药机制复杂，缺乏特异性治疗。TROP2 ADC药物Dato-DXd在III期TROPION-Lung01及TROPION-Lung05研究中展示出了在晚期经治NSCLC患者中良好的抗肿瘤活性及可控的安全性，被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法资格认定，并被授予优先审批资格，有望破解EGFR-TKI耐药后晚期NSCLC的治疗困境。

II期ORCHARD研究聚焦经奥希替尼一线治疗发生疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者的创新联合治疗策略。本次ELCC首次公布Dato-DXd联合奥希替尼在奥希替尼一线治疗耐药患者中的疗效与安全性 ^[1] 。

■ 研究设计

ORCHARD是一项开放标签、多中心、多药物、生物标志物指导的II期临床研究，并通过分组模块化设计验证不同联合疗法在经奥希替尼一线治疗发生疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。

图1. ORCHARD研究设计

本次ELCC大会公布了ORCHARD研究模块10的数据，评估了奥希替尼（80 mg，每日一次）联合两种剂量Dato-DXd（4mg/kg或6mg/kg，每3周一次）在奥希替尼一线治疗发生疾病进展EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。研究的主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

图2. ORCHARD研究模块10研究设计

■ 研究结果

患者基线特征

截止2024年10月12日，本研究共纳入69例患者，其中35例患者接受Dato-DXd 4mg/kg联合奥希替尼治疗，34例患者接受Dato-DXd 6mg/kg联合奥希替尼治疗。两组中分别有69%和65%的患者为女性；51%和9%的患者一线奥希替尼治疗12个月内出现疾病进展，40%和56%的患者一线奥希替尼治疗超过18个月出现疾病进展；46%和32%的患者基线存在脑转移，37%和12%的患者基线存在肝脏转移。

图3. 研究基线特征

疗效数据

在68例疗效可评估患者中，奥希替尼联合Dato-DXd 4mg/kg组和奥希替尼联合Dato-DXd 6mg/kg组的中位随访时间分别为13.4个月和13.8个月，4mg/kg和6mg/kg组经研究者评估的ORR分别为43%（80%CI 31%-55%）和36%（80%CI 25%-49%），中位缓解起始时间分别为2.7个月和1.4个月。该数据表明6mg/kg组起效速度更快，提示这一剂量可能具备更优的抗肿瘤活性。

图4. ORCHARD研究ORR数据

研究结果显示，6mg/kg组较4mg/kg组的中位PFS更长（11.7个月 vs. 9.5个月）；4mg/kg组的中位DoR为6.3个月，6mg/kg组的中位DoR可达20.5个月，且6mg/kg组较4mg/kg组的9个月时持续缓解率更高（64% vs. 15%）。 这一结果表明6mg/kg组可为患者带来更长的肿瘤持续缓解时间，获得持久疗效获益。 此外，OS数据尚未成熟，期待更长时间的随访结果。

图 5 . ORCHARD研究PFS数据

图6. ORCHARD研究DoR数据

安全性数据

研究结果显示，4mg/kg组和6mg/kg组中位治疗持续时间分别为9.0个月和9.8个月，且6mg/kg组中并未出现奥希替尼剂量降低事件。

图7. ORCHARD研究中治疗暴露数据

在安全性方面，4mg/kg组和6mg/kg组中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为34%和56%，严重的不良事件发生率分别为31%和41%，导致Dato-DXd剂量降低的不良事件发生率分别为23%和59%。在4mg/kg组和在6mg/kg组中，最常见的不良反应均为恶心（57% vs. 74%）、脱发（51% vs. 68%）及口腔炎（51% vs. 56%）。在治疗期间，4 mg/kg组与6mg/kg组中≥3级间质性肺病（ILD）/肺炎发生率分别为3%和6%。总之，整体安全性与既往研究报道一致，未出现新的安全性信号。

图8. ORCHARD研究的安全性数据

■ 研究结论

Dato-DXd联合奥希替尼在一线奥希替尼治疗进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中展现出良好疗效和可控的安全性，未发现新的安全性信号。综合疗效获益及风险比，6mg/kg可作为Dato-DXd与奥希替尼联合应用的推荐起始剂量。期待该研究更长时间的随访数据及更多更大型的研究进一步验证Dato-DXd联合奥希替尼在EGFR耐药晚期NSCLC人群中的疗效。

专家点评

三代EGFR-TKI耐药机制复杂，TROP2 ADC或可带来新的治疗方案

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因变异，EGFR-TKI的迭代发展重塑了晚期NSCLC的治疗格局，三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC一线标准治疗方案，但仍面临耐药挑战。目前研究表明，EGFR-TKI耐药机制复杂，且在许多情况下，具体的耐药机制仍然未知 ^[2] 。有研究显示， 约65%的患者在奥希替尼治疗后进展时，无法通过血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）分析明确其耐药机制 ^[3] 。在实际临床治疗中，针对特定耐药机制的精准治疗策略可应用的范围有限。

在已确定的耐药机制中，MET基因扩增是最常见的非EGFR依赖性（靶外）耐药机制，占所有获得性耐药病例的7%-17% ^[4,5] ；EGFR C797S突变是第二常见的获得性耐药机制，奥希替尼一线耐药后EGFR C797S突变发生率大约为7 % -15% ^[6] 。此外，HER2基因扩增、PIK3CA基因突变、BRAF基因突变等其他已知耐药机制在患者中的发生率相对较低 ^[3] 。尽管已有一些针对特定耐药机制的靶向治疗策略显示出潜在的疗效，但这些策略在所有耐药患者中的适用性并不广泛。 对于大多数耐药机制不明确的患者而言，目前尚无法通过已知的耐药机制来指导后续的靶向治疗，可用于指导精准治疗的基因变异并不多。 因此，许多EGFR-TKI耐药患者仍面临治疗选择不足的问题，凸显了继续探索新治疗策略的必要性。

以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC在EGFR-TKI耐药NSCLC治疗中显示出治疗潜力。2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上公布的TROPION-Lung01和05研究的汇总分析结果显示 ^[7] ， Dato-DXd在奥希替尼经治亚组中经BICR评估的ORR为44.8%，中位DoR为6.9个月，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.7个月。 这一结果表明，Dato-DXd在重度经治的EGFR突变晚期NSCLC中的优异疗效，或将为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了后线治疗选择。基于此， Dato-DXd近期被美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性治疗认定并纳入优先审评，用于治疗经治局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成年患者。

Dato-DXd联合奥希替尼在EGFR-TKI耐药人群中初显疗效，布局多项III期研究

Dato-DXd单药在经治EGFR突变晚期NSCLC人群中展现出治疗潜力，联合治疗策略也在EGFR-TKI耐药NSCLC治疗领域展开探索，并取得了更长的PFS和更高的ORR。ORCHARD研究首次在人体中探索了Dato-DXd联合奥希替尼在奥希替尼经治晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。研究结果显示，Dato-DXd 6mg/kg联合奥希替尼经研究者评估的ORR为36%，中位PFS为11.7个月，9个月持续缓解率为64%。这些数据表明，Dato-DXd联合奥希替尼可使奥希替尼经治患者获得持续且深度的缓解 ^[1] 。总之，TROP2 ADC联合EGFR-TKI或可成为EGFR-TKI耐药晚期NSCLC的探索方向。期待OS结果进一步公布，为这一治疗组合增添更多循证依据。

Dato-DXd单药及联合奥希替尼在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC治疗中展现出积极的治疗前景。目前，III期全球多中心研究TROPION-Lung15已正式启动。研究旨在评估Dato-DXd 6mg/kg±奥希替尼对比含铂双药化疗在既往接受过奥希替尼治疗后EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。本次ELCC大会公布了该研究的研究设计 ^[8] ，研究纳入患者将被1:1:1分为3组，并随机按照脑转移史、既往奥希替尼治疗线数和种族进行分层。本研究的主要研究终点是经BICR评估的PFS，次要研究终点为OS、中枢神经系统PFS及安全性等。

图9. TROPION-Lung15研究设计图

Dato-DXd联合奥希替尼方案并不局限于后线治疗，目前正大跨步的向一线治疗领域进军。本次ELCC大会也公布了Dato-DXd联合奥希替尼用于EGFR突变NSCLC患者一线治疗TROPION-Lung14的研究设计 ^[9] 。TROPION-Lung14是一项III期、开放标签、多中心、随机研究，旨在评估Dato-DXd联合奥希替尼对比奥希替尼单药在EGFR突变局部或晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入患者将被1:1随机分为2组，并将根据EGFR突变类型、PS评分和脑转移状态进行分层。研究的主要终点是经BICR评估的PFS，关键次要终点包括OS、研究者评估的PFS、ORR、DoR、PFS2及安全性等。

图10. TROPION-Lung14研究设计图

总之，随着临床试验数据的公布和研究的深入，这一联合治疗方案有望在临床实践中发挥更大的作用，为EGFR突变晚期NSCLC患者带来更长的生存获益和更好的生活质量。同时，Dato-DXd的探索也为ADC药物在肺癌治疗中的应用开辟了新的道路，有望推动更多创新治疗策略的发展，从而进一步改善NSCLC患者的预后。

专家简介

陆舜教授

主任医师，博士生导师，二级教授
国家卫生健康突出贡献中青年专家
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人
国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院
上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
希斯科基金会副理事长DIA
中国区顾问委员会主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会会长
ASCO 亚洲委员会委员
JSMO 国际委员会委员
国际肺癌研究会官方杂志 Journal of Thoracic Oncology 副主编， Lung Cancer 副主编， The Oncologist 杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖

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参考文献：

[1]Le X, et al. Osimertinib (osi) + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC (aNSCLC) whose disease progressed on first-line (1L) osi: ORCHARD. 2025 ELCC. Abstract 1O.

[2]Ferro A, Marinato GM, Mulargiu C, et al. The study of primary and acquired resistance to first-line osimertinib to improve the outcome of EGFR-mutated advanced Non-small cell lung cancer patients: the challenge is open for new therapeutic strategies. Crit Rev Oncol Hematol. 2024 Apr;196:104295.

[3]Chmielecki J, Gray JE, Cheng Y, et al. Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer. Nat Commun. 2023 Feb 27;14(1):1070.

[4]Passaro A, Jänne P.A, Mok T, et al. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer. Nat Cancer. 2021;2(4):377–391.

[5]Zhou Q, Zhao H, Lu S, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance. Lancet Reg Health West Pac. 2024;53:101260.

[6]Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR t790m-positive lung cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629–640.

[7]Ahn MJ, Sands J, Lisberg AE, et al. Efficacy and safety of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously-treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A pooled analysis of TROPION-Lung01 and TROPION-Lung05. 2024 ESMO Asia. LBA7.

[8]Nadal E, Cheema KP, Wu YL, et al. TROPION-Lung15: A phase III study of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) ± osimertinib vs platinum doublet chemotherapy in patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and disease progression on prior osimerti. 2025 ELCC. Abstract 124TiP.

[9]Goldberg B.S, Pulla P.M, Lisberg E.A, et al. TROPION-Lung14: A phase III study of osimertinib ± datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) as first-line (1L) treatment for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic (LA/M) non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ELCC. Abstract 123TiP.

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