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【有机】不对称烷基-烷基偶联：镍催化烯烃不对称交叉二聚合成二烷基甲醇衍生物

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-13 08:09

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手性碳原子中心是手性有机分子的主要组成部分之一，广泛存在于各种活性分子和功能材料中。在目标化合物中引入手性碳中心可以避免分子的扁平结构，改变分子的空间构象，进而影响分子的理化性质，从而影响分子的活性和功能。研究表明，有机小分子的成药性和其饱和度成正相关。不对 C sp ³ -C sp ³ 偶联可以同时引入两个饱和碳原子中心，是引入手性碳原子的最高效的方法之一。因此，发展高效构建手性 C sp ³ -C sp ³ 键一直是化学家们关注的重要研究方向。

其中，过渡金属催化烷基亲电试剂和烷基亲核试剂的不对称交叉偶联反应是构建具有 C sp ³ -C sp ³ 键的饱和立体中心的最直接和经典的反应模式。在过去几十年里，Grege C. Fu、傅尧及其他团队在镍催化烷基亲电试剂和烷基金属试剂的不对称交叉偶联构建不对称 C sp ³ -C sp ³ 键反应进行了深入研究。然而，当量烷基金属试剂的使用限制了该策略的广泛应用。近年来，G. C. Fu和国内外多个课题组使用烯烃作为潜亲核试剂代替烷基金属试剂与烷基亲电试剂发生不对称交叉偶联反应，可以高效地构建不对称 C sp ³ -C sp ³ 键。2023年，舒伟课题组首次实现了镍催化两种烷基亲电试剂通过不对称交叉还原偶联构建不对称 C sp ³ -C sp ³ 键的反应模式 ( Sci. Adv. 2023 , 9 , eadg9898，点击阅读详细 )。以上三种反应模式均需要使用当量的烷基亲电试剂。因此，发展新的偶联反应模式来实现无需当量烷基亲电试剂和当量烷基亲核试剂的不对称 C sp ³ -C sp ³ 键构建具有重要意义。2024年，舒伟课题组首次报道了镍催化 N -酰基烯胺和烷基烯烃的区域选择性和对映选择性交叉二聚实现 C sp ³ -C sp ³ 不对称构建，建立了一种新的不对称 C sp ³ -C sp ³ 成键模式 ( Nat. Synth . 2024 , 3 , 1360，点击阅读详细 )。

近期， 南方科技大学舒伟 教授课题组发展了镍催化烯醇酯和烷基烯烃通过还原-氧化接力发生不对称 C sp ³ -C sp ³ 偶联合成手性二烷基甲醇衍生物。该工作发表在 Advanced Science 上。手性二烷基甲醇衍生物在天然产物、生物活性分子和功能有机材料中具有重要意义 (图1a)。在医药领域，很多药物分子的活性可能与其特定的立体结构相关，二烷基甲醇衍生物可能作为关键中间体参与药物合成；在液晶材料方面，其特殊的结构可能赋予液晶独特的性能。不对称合成的挑战催化不对称合成二烷基甲醇衍生物一直是化学界的一个长期且具有挑战性的目标。原因在于两个烷基取代基的空间和电子性质相似，难以区分前手性中心上两个烷基的不同面。已知的不对称合成不对称二烷基甲醇衍生物的方法主要依赖于烷基有机金属试剂对醛的加成、酮的氢化、烯醇酯和环氧化物的开环等(图 1b)。这些方法通常适用于手性脂肪醇，且立体中心邻近杂化基团，对于构建对映体富集的不对称二烷基甲醇仍然是一个巨大的挑战。2016 年，傅尧课题组报道了镍催化烯烃的氢金属化反应与烷基亲电试剂的交叉偶联反应。2018 年，G. C. Fu课题组实现了烯烃通过氢镍化和烷基卤化物之间的不对称烷基-烷基偶联。2020 年，G. C. Fu开发了一种通过镍催化末端烯烃与外消旋O-酰基-α-溴醇的汇聚式氢烷基化合成手性二烷基甲醇酯的方法(图1c)。2021 年，舒伟课题组报道了镍催化烯醇酯与烷基卤化物的不对称氢烷基化反应合成手性二烷基甲醇酯 (图1c)。尽管有这些进展，但手性二烷基甲醇的合成仍然存在局限性。在课题组前期工作基础上，作者设想通过烯醇酯与烷基烯烃尾对头的交叉不对称氢二聚来实现手性二烷基甲醇的反应模式尚未被充分探索。烯醇酯的活性和导向性均比 N -酰基烯胺低，这给该策略的反应性和对映选择性带来了额外的挑战 (图1d)。

图1. 背景与设计

作者以苯甲酸乙烯醇酯（ 1a ）和1-己烯（ 2a ）为原型底物，通过条件优化发现使用镍催化剂，手性双恶唑啉配体（ L1 ）为配体，烯丙基溴（ O1 ）为电子受体，三甲氧基硅烷为氢源，氟化铯和碳酸钠为促进剂，二氧六环和1,2-二氯乙烷为混合溶剂，得到目标产物不对称二烷基甲醇 3a (81%, 92% ee)。

烯醇酯底物： 末端羧酸烯醇酯在反应条件下耐受性良好，能与1-己烯进行尾对头还原氧化交叉二聚反应，生成手性α-甲基支链醇酯，产率和对映选择性优异。带有吸电子或给电子取代基的苯甲酸酯、含卤素的烯醇苯甲酸酯、空间位阻较大的烯醇苯甲酸酯以及杂芳基羧酸衍生的烯醇酯等都能作为良好的底物。更具挑战性的Z-非末端烯醇酯也能成功参与反应，生成结构更加多样化的手性二烷基甲醇衍生物。

未活化烯烃底物： 1-烷基取代的未活化烯烃、带有远程芳基的末端未活化烯烃、支链未活化烯烃、含氯的烯烃、含有醚和酯的未活化烯烃以及含杂环的烯烃等都能在反应条件下转化为相应产物。该反应还可应用于复杂分子包括天然产物和药物分子的后期修饰。非末端烷基烯烃也可应用于该反应，以迁移方式发生一级-二级烷基不对称偶联生成目标产物 (图2)。

图2. 底物拓展

反应应用： 反应可在1.0 mmol 规模上顺利进行，目标产物 3a (67%, 93% ee)。该反应可用于合成抗菌剂 paleic acid 的中间体苯甲酸酯 6a (93%, 94% ee)。另外，进一步选择性水解偶联产物 ( S )- 4m 得到合成抗菌剂 S -curvularin 的中间体羟基酯 ( S )- 6b (49%, 90% ee)。偶联产物 ( S )- 3a 发生水解可以合成液晶材料中间体 ( S )-2-辛醇 6c 。偶联产物 4k 可转化为手性二烷基二醇 6d (84% 90% ee) (图3)。

图3. 反应应用

接下来，作者对机理进行了探索。氘标记实验表明镍氢化物插入到未活化烯烃上是可逆的，而插入到烯醇酯上是不可逆的并且可能是手性控制步骤。控制实验排除了形成烷基溴化物作为反应中间体进一步进行烯醇苯甲酸酯的氢烷基化的可能性。时间进程监测排除了动力学拆分机制。非线性效应研究表明对映选择性决定步骤涉及单个金属中心。动力学研究实验表明 Ni-H 的生成可能参与了决速步 (图4)。

图4. 机理实验研究

作者提出该反应的可能反应机理如下：LNi(I)-H 物种在碱和硅烷存在下形成，然后选择性插入烯醇酯形成手性的二级烷基Ni(I)L物种，经过单电子氧化加成、转金属化、迁移插入、再经过单电子氧化加成和还原消除等步骤得到产物，同时L*Ni(I)-H 可再生，完成催化循环 (图5)。

图5. 机理假设

【有机】不对称烷基-烷基偶联：镍催化烯烃不对称交叉二聚合成二烷基甲醇衍生物

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