肿瘤免疫治疗全面解读之——免疫微环境

人类健康与疾病之间的良好界限可以通过宿主与微生物之间的相互作用驱动，这种“宏基因组”可以调节癌症的发生、发展和治疗反应。

除了不同种类微生物能够调节化疗药物的药效外，上皮屏障与其微生物生态系统之间的共生关系，对局部和远端的免疫系统也有重大影响，会显著影响癌症患者的临床结果。

抗生素的使用会降低免疫检查点的治疗效果，而当特定肠道微生物存在时，经常会看到较好的免疫治疗效果。

未来精确医学的策略可能依赖于新的诊断和治疗工具，以识别和纠正微生物组中的缺陷，从而影响癌症治疗的效果。

人类从出生开始，肠道微生物就一直伴随着我们，因为它能精确地调节炎症、感染、对食物的耐受性和共生抗原之间的微妙平衡，所以在人类先天和后天的免疫中扮演着至关重要的角色。除了对肠道和局部免疫生理的影响外，肠道微生物组在整个生物体内都有系统的影响。微生物可以直接作为癌症转化剂，通过提供有毒的代谢物或致癌产物，间接诱发炎症或免疫抑制。此外有证据表明肠道细菌在远离肠道的地方，可以增强宿主抗肿瘤的免疫反应，对于抗肿瘤起到积极的作用。

在癌症治疗的背景下，定义微生物的行为模式很可能成为监测它们产生有益影响的关键。从理论上讲，肠道菌群可能会以多种方式激活抗癌免疫反应。主要的假设机制是（一）通过刺激T细胞对微生物抗原的反应，它们要么为肿瘤特异性免疫反应提供帮助，要么对肿瘤特异性抗原交叉反应;（二）通过参与调节免疫或抗炎作用的模式识别受体;（三）通过小代谢物来调节对寄主的系统影响。

早期全身放射研究表明了微生物组的免疫治疗效果，它提高了肿瘤特异性T细胞转移能力，通过细菌产物的转移，TLR4L脂多糖从肠腔转移到二级淋巴器官。不久之后，人们观察到几种抗癌治疗方法在无菌小鼠和使用广谱抗生素治疗的小鼠中疗效较低。用不同的化疗和免疫疗法治疗小鼠时，发现当肠道微生物群不在或被操纵时，治疗效果就会降低。

小鼠实验表明，在CTLA-4阻断后，上皮淋巴细胞损伤回肠上皮细胞，刺激脆弱类杆菌和伯克霍尔德氏菌属物种的积聚，激活产生IL-12的树突细胞（DC）和T辅助细胞1（TH1）免疫应答。

PD-1 / PD-L1阻断的治疗效果与活化抗原呈递细胞的双歧杆菌属物种的存在有关。在使用PD-1/PD-L1免疫疗法时，癌症患者应答者与非应答者的区别在于，双歧杆菌与不良细菌的比率不同。另外，在提供免疫增强效应的同时，应采取特别的措施以消除不利细菌的影响。标准的抗生素可能缺乏特异性并带来风险，因此更加精准的免疫治疗是不可或缺的。