齐鲁与四环的专利大战那些事儿——杂质也能申请专利了？

来源：作者投稿。作者单位：北京知元同创知识产权代理事务所。“法律读品”投稿邮箱：[email protected]

广泛引起业界关注的北京四环公司有限公司（下称“四环公司”）与齐鲁制药有限公司（下称“齐鲁公司”）之间马来酸桂哌齐特注射液系列专利侵权和无效案中，均涉及关键的桂哌齐特氮氧化物这一杂质成分。对于这一似乎仅仅涉及杂质的系列案，四环公司以绝对的优势几乎取得了一边倒的第一阶段的胜利。

笔者试图以近期新出的无效决定为视角，为后续案件探寻事实的真相提供帮助。

桂哌齐特化合物最早出现在法国狄朗药厂（Delalande S.A., France）在1969年4月1日提交的专利申请US3634411中，该专利于1972年1月11日授权。1974年，四环公司法国狄朗药厂将该药在法国推向市场，临床上主要用于心脑血管疾病的治疗。该药后来在西班牙、意大利、日本和韩国上市。法国狄朗药厂的马来酸桂哌齐特注射液（商品名Vasodista）于1992年获准进口中国，但后来未见进口品的销售或报道。

上市后，有文献[1]报道，桂哌齐特由于未证实其有效性，并且有引起粒细胞减少的风险，已在西班牙撤市。自1986年开始，马来酸桂哌齐特分别从法国和意大利撤市。

1999年，日本药审机构[2]提出，需要对包括马来酸桂哌齐特在内的四种药物重新进行临床试验来证明其疗效。第一制药没有启动重新临床研究，故该药自2000年起在日本也等同于退市。

四环公司是国内首家仿制该药品的企业，于2002年4月获准生产销售马来酸桂哌齐特药品（包括原料药和注射液）。作为首仿产品，四环公司生产的药品被药品监管部门给予新药保护，保护期至2008年4月结束。在新药保护期内，药品监管部门不再批准其他制药企业仿制该药品。

2008 年4月，四环公司享有的新药保护期届满后，陆续申请了多项与该药品相关的专利，包括：（1）2008年4月24日提出的专利号为ZL200810093966.9（“966”）、发明名称为“马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法”的发明专利；（2）2009年9月29日提出的专利号为ZL200910176994.1（“994”）、发明名称为“桂哌齐特氮氧化物、其制备方法和用途”的发明专利；和（3）2009年11月13日提出的专利号为ZL201110006357.7（“357”）、发明名称为“一种安全性高的桂哌齐特药用组合物及其制备方法和其应用”的发明专利。后两项专利均要求享有2009年8月17日的相同优先权。其中，357专利还在审查提出了专利号为ZL200910180174X（“174”）的分案申请并获授权。

另一方面，四环公司利用其在国内独家生产销售该药品的特殊地位，先后多次修订该药品的国家标准。根据已有资料推测，四环公司并未改进马来酸桂哌齐特的生产工艺，检测手段也几乎无变化，仅仅是对其中的杂质（包括氮氧化物、顺式异构体和其他杂质）的检测限度进行了变更。具体如表一所示

表一、四环公司桂哌齐特原料药和注射液的标准对照表

根据我国的药品注册管理制度，在药品监管部门已经对四环公司生产的马来酸桂哌齐特颁布国家标准的情况下，其他制药企业仿制该药品，其药品标准不得低于四环公司颁布的该药品标准的最新版本。

由于药品标准的不断提高，从该药2002年上市，到2015年3月以前，马来酸桂哌齐特仍是国内的独家产品。四环公司拥有马来酸桂哌齐特整整13年的市场独占期限，作为四环公司的核心品种，据报道，其年收入的80%来源自该品种。

2015年3月27日，福建金山生物制药股份有限公司（“福建金山”）时隔13年后，首家获批。随后，陆续有六家企业先后获批。而这六家企业均从2010年开始申报，且申报过程中均收到过补充通知，根据推测，这些补充通知均涉及氮氧化物杂质。

表二、马来酸桂哌齐特原料药和注射液的申报情况

其中，2010年5月18日和2010年6月23日，齐鲁公司分别向山东省药品监管部门提交马来酸桂哌齐特原料药及马来酸桂哌齐特注射液的注册申报资料，当时申报的药品标准并不涉及桂哌齐特氮氧化物，但齐鲁公司与2012年8月1日收到CFDA关于桂哌齐特原料药和注射液的补充通知（批件号分别为CYHS1000462和CYHS1000621/620），要求对原料药和注射液中的氮氧化物杂质进行补充研究。最终，齐鲁公司于2015年获批生产该药品时，根据药品注册管理的强制要求，统一执行四环公司修订后形成的新版马来酸桂哌齐特药品标准。

而且，在此期间，国家药物审评中心于2012年7月18日发布《马来酸桂哌齐特及注射液仿制申请的评价原则》[3]中说明：“马来酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险（粒细胞缺乏和白细胞减少），分析其原因可能有以下两种：1.马来酸桂哌齐特本身可能会导致以上安全性问题，…。2.马来酸桂哌齐特本身不会导致安全性问题，而是其中所含的杂质可能会导致安全性问题。……马来酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险，但目前产生该风险的原因是制剂本身还是其中的杂质，尚不明晰，而且该产品原批准的适应症过于宽泛，如果在审的马来酸桂哌齐特注射液都按照普通的仿制药注射液免临床、批准上市，则可能会放大该产品的风险。故，要求马来酸桂哌齐特注射液的仿制药申请在药学研究充分的前提下进行临床研究”。

对于药审中心的上述发文，业界评价不一。有观点认为，如果确实关心桂哌齐特的安全性和副作用，药审中心最应该做的是“要求已经获得该产品的上市许可的企业，根据其注册临床研究的内容，提出补充申请，变更适应症”，而不是通过一纸发文，决定了一个品种的命运。由于当时只有四环公司一家上市产品，此举事实上进一步延缓了其他仿制药企业的药品上市进程。

时隔两年半，在四环公司并未提供临床研究结果，也未见其他六家仿制药企业的临床研究结果的前提下，上述六家企业的该品种分别免临床先后获批上市。但随后，在福建金山和齐鲁公司获批1年之后，国家食品药品监督管理总局办公厅在2016年6月27日发函给北京市、福建省、山东省食品药品监督管理局[4]，要求已经批准的三家企业（四环公司、福建金山和齐鲁公司）于2018年6月30日前完成本品上市后的临床研究工作，并提出补充申请上报总局。逾期未完成临床研究的，一律停止本品生产销售。

有观点认为，对于福建金山和齐鲁公司，才批准1年，就要做上市后临床研究，且要在两年内完成840例的研究，其难度可想而知。而且截止2016年7月12日，四环公司也仅仅表明将启动临床实验，并状态也仅仅是“尚未招募”。由此认为“国家局已开始亡羊补牢”，“该品种距离退市不远了”，“桂哌齐特的上市后临床研究，也将是中国药物史上的一个标志性事件”（摘自微信公众号“药筛”，“也来聊聊桂哌齐特”）

但不论药监局的态度如何，其他企业的药品不断获批并上市对四环公司的市场独占地位构成了冲击，四环公司开始利用手中的专利武器，启动了专利之战。鉴于齐鲁公司是首先获批的两家公司之一，且在行业内的突出地位，选择齐鲁公司作为被告则是必然。

2015年11月5日，四环公司向呼和浩特市中级人民法院提起侵权诉讼，主张齐鲁公司侵犯四环公司拥有的994、966和357三项发明专利。齐鲁公司在答辩期限内提起管辖权异议，并于2015年12月14日，针对上述三项专利提起无效宣告请求。后撤销2015年12月14日针对994专利提起的无效请求后，于2016年9月22日重新针对994专利提起无效宣告请求[5]。

国家知识产权局专利复审委员会于2016年8月24日做出第29876号决定，维持ZL201110006357.7（“357”专利）专利权有效[6]；于2016年8月31日作出第29935号决定，宣告966专利全部无效；随后于2017年6月12日做出第32428号决定，维持ZL200910176994.1（“994”专利）专利权全部有效。

目前，除了保护晶型的966的专利被宣告无效，且因四环公司未起诉而生效的第29935号决定之外，994和357两专利均获维持，且相应的侵权案也在一审中获得胜诉，二审也即将判决。

（一）专利基本情况

994专利权利要求1保护如下技术方案：

1.一种桂哌齐特氮氧化物，具有式(I)所示结构。

994专利背景技术部分提及“桂哌齐特也是临床上广泛使用的心脑血管扩张药物，并且疗效明确，主要用于……雷诺氏病等。但是，桂哌齐特不稳定，在光照下很容易发生氧化，至今为止，未见有关桂哌齐特氧化产物的分离、结构确认及其用途研究的相关报道（说明书第0004段）。

994专利发明内容部分提及“本发明的目的在于提供一种桂哌齐特氮氧化物，具有式(I)所示结构……本发明的另一目的在于提供一种制备桂哌齐特氮氧化物的方法，其特征在于：将桂哌齐特碱与过氧化物进行氧化反应得到。”（说明书第0005-0007段）。“发明人通过研究，得到惊人的发现，本发明的桂哌齐特氮氧化物具有较好的杀虫活性。”（说明书第0019段）

357专利权利要求1保护如下技术方案：

1. 一种安全性高的药物组合物，所述药物组合物含有桂哌齐特或其药学上可接受的盐和含量不高于0.5％的式III所示结构化合物，式III，所述桂哌齐特或其药学上可接受的盐与式III化合物之间的重量比不低于500∶1。

357专利说明书提及“本发明进一步分离、纯化和表征了研究桂哌齐特相关物质的结构及其活性，得到惊人的发现，药理实验证实，桂哌齐特纯品不会引起动物的白细胞降低，引起白细胞降低或者影响粒细胞分化和形成的物质为式III所示结构的桂哌齐特氮氧化物”（说明书第0011段）。“本发明通过深入研究，惊人发现，桂哌齐特氮氧化物在其含量不高于0.5%时，对动物白细胞数或粒细胞的形成和分化存在影响，但不显著；在其含量不高于0.2%时，则对动物白细胞数或粒细胞的形成和分化没有影响”（说明书第0059段）。

四环公司在357案无效程序中主张：“本专利的核心是发现、确认、分离、表征桂哌齐特氮氧化物这种杂质，并对其定性定量分析，从而控制其含量，降低临床不良反应发生率，提高用药安全”。

基于上述两份专利及无效程序中的相关论述可以确定，专利权人从未否认现有技术客观存在该氮氧化物。其发明的核心是发现、分离和确认该杂质。

（二）994决定分析

1.994专利为何既要保护杂质又要保护杀虫活性化合物

在本专利申请之前，医药化学领域的专利申请中，对于不论何种原因出现的杂质，尤其是有机杂质，通常采用如下两种方式予以保护，一种是采用纯度或杂质含量限定，例如一种高纯度桂哌齐特化合物，其中氮氧化物的含量不超过0.2%；另一种采用组合物方式予以保护，如357专利所述，保护一种药物组合物，其中含有桂哌齐特和不高于0.5%的氮氧化物。根据检索可知，在本专利申请日之前，还未发现有申请直接保护杂质化合物的情形。

994专利保护一具体化合物（下文称为“氮氧化物”），该氮氧化物在994专利的背景技术部分认为是桂哌齐特药物的杂质，同时还说明，意外地发现了该氮氧化物具有杀虫活性。即994专利保护的这一具体化合物，既是杂质，又是杀虫化合物。

为何同时保护这两方面？为何不单独保护杂质？或者单独保护杀虫活性？

（1）为何不单独保护杂质？

如四环公司在无效程序中陈述，“在本专利之前，桂哌齐特药物中含有桂哌齐特氮氧化物这一点根本不被认知，即没有人能够意识到桂哌齐特药物中会存在氮氧化物，更没有人将其分离纯化及表征出来，进而研究其毒性并将其作为对照品用于控制马来酸桂哌齐特药品的质量。四环公司正是发现桂哌齐特氮氧化物是引起桂哌齐特药物发生不良反应的主要原因，因此将其订入质量标准中，并确定合理的限度，完全是以保障马来酸桂哌齐特用药安全为目的”（第32428号决定第8-9页）。

994决定认为，“本专利的发明是在桂哌齐特的药品生产中发现其氧化产物的基础上，通过进一步研究发现该氧化产物具有杀虫剂用途而完成的。”（第32428决定第12页）。由此确定，四环公司和复审委认为，因为氮氧化物杂质未被认知，该氮氧化物满足新颖性的规定。

但要具有创造性，似乎还需要满足，“发明通过发现该杂质并在药物可接受的杂质含量范围之内降低该杂质含量，解决了现有技术未教导的技术问题”，即还需要控制杂质在可接受的范围。

我们注意到，994专利的整个申请文件中，除了在背景技术部分简单提及了氮氧化物是桂哌齐特的杂质以外，在说明书正文以及整个申请文件均再未提及氮氧化物与桂哌齐特药物之间的任何关联，也未涉及该氮氧化物为杂质的任何信息。因而，并未记载杂质含量范围控制的问题，故证明创造性存在难度。若仅基于994专利，我们理解，借助于杀虫活性，从而证明创造性是有必要的，因而不能仅仅申请杂质专利。

但事实上，与本专利享有同样优先权文件的357专利中，大量而详尽地进行了控制该杂质含量的原因及实验结果，且最终因此而获得授权并被维持有效。如果将357专利的内容引入到本专利中，不是直接可以实现对杂质的保护？为何还需要强调杀虫活性？

更令人不解的是，994专利中仅在背景技术部分提及了这样一段与发明内容完全不相关的说明，而且在整个申请文件中并未被证实的所谓“杂质”。

是因为发现该杂质本身属于科学发现，不属于专利保护的客体，因而单独保护杂质不能被授权，且将杂质作为发明内容同样不能规避该杂质属于科学发现的事实，因此刻意在专利申请文件中仅在背景技术部分提及杂质，而整个申请文件均只杀虫活性？

（2）为何不单独保护杀虫活性化合物？

四环公司声称其开发了结构为桂哌齐特氮氧化物的杀虫剂。笔者理解，如果是一种新结构的杀虫化合物，专利申请文件的通常撰写方式应该是，在背景技术部分描写杀虫剂领域的化合物结构及其活性，存在哪些需要解决或完善的问题，在发明内容部分写明新结构的杀虫化合物，以及要解决的技术问题，相对现有技术的有益效果是什么。但很显然，本专利并非如此方式。

四环公司是一家上市医药企业，通过查询可知，即便到今日，其全部的集团各公司均无任何一家从事杀虫剂领域的研究。

而就杀虫活性的现有技术，笔者对氮氧化物及其类似结构进行了全面深入的检索，至少在无效程序中并未发现与氮氧化物结构接近的化合物，且具有杀虫活性。事实上，无效决定提交了近30份证据，也无任何一篇有杀虫剂领域的文献。可以确定该杀虫活性也是现有技术没有任何信息披露的，连最接近的现有技术都没有，如此有高度的非显而易见性的发明，完全可以基于杀虫活性使得氮氧化物获得授权，为何还要强调杂质？更无需在整个无效程序中，着重强调杂质的预料不到的技术效果，而仅仅将杀虫活性作为一个顺带提及的理由。

因此，综合上述两方面的原因，笔者有理由相信，四环公司是在从桂哌齐特中得到桂哌齐特氮氧化物之后，有目的地额外“研究”（是否真实研究不得而知）了其与治疗活性完全无关的杀虫活性。其目的显然试图利用杀虫活性赋予杂质化合物具有创造性，并通过该所谓的预料不到的技术效果实现对马来酸桂哌齐特注射液中客观存在的杂质进行保护，以此延长药品市场垄断地位的目的。

有鉴于此，笔者从杂质化合物的保护客体角度出发，厘清事实。

（三）杂质化合物能否被授予专利权

1.杂质的定义

根据国家食品药品监督管理局《化学药物原料药制备和结构确证研究技术的指导原则》[7]第10页可知“杂质：是在原料药的制备过程中，由原料、试剂、溶剂或副反应引入的与终产品结构不同的任何成分。”

根据国家食品药品监督管理局《化学药物杂质研究的技术指导原则》[8]第1页的规定可知，药物领域中，将任何影响药物纯度的物质统称为杂质。药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。其中，

“有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质”。

“无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。”

而“残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂”。

因此，根据上述杂质的理化性质分类即可确定，对于无机杂质和残留溶剂通常不会产生争议，因为他们是已知的（包括结构等也是已知的）。因而本文下文讨论的即是有机杂质（下文称为“杂质”）。

2.杂质的发现属于科学发现

关于杂质的发现是否属于科学发现，观点不一。有观点认为，杂质属于自然界中存在的天然物质，首次分离提取并确认其结构，属于可以授权的客体；另有观点认为，杂质不属于天然物质，但该杂质在现有技术中从未被认知，而发现它并确定它的具体用途，使其具有专利性。

对此，笔者认为，杂质属于客观存在的人工合成物质。

（1）科学发现的法律依据

专利法[9]（2008）第二十五条规定“对下列各项，不授予专利权：（一）科学发现”。

《专利审查指南》（2010）第二部分第一章第4.1节指出“科学发现，是指对自然界中客观存在的物质、现象、变化过程及其特性和规律的揭示。……这些被认识的物质、现象、过程、特性和规律不同于改造客观世界的技术方案，不是专利法意义上的发明创造，因此不能被授予专利权。……又如，从自然界找到一种以前未知的以天然形态存在的物质，仅仅是一种发现，不能被授予专利权（关于首次从自然界分离或提取出来的物质的审查，适用本部分第十章第2.1节的规定）。”

专利审查指南第二部分第十章第2节“不授予专利权的化学发明专利申请”项下第2.1节“天然物质”中进一步指出：“从自然界找到以天然形态存在的物质，仅仅是一种发现，属于专利发第二十五条第一款第（一）项规定的‘科学发现’，不能被授予专利权。”

“发现仅仅是揭示自然界原本就存在而人类尚未认识的事物，它没有改变什么，没有创造出什么新的东西，因而不能被授予专利权。”[10]。

由此可知，发现了自然界[11]中客观存在的物质，甚至是发现了自然界中客观存在的天然物质，这些发现都仅仅是一种发现，仅是揭示了一种过去未知的物质的客观存在，不能被授予专利权。这是专利法对科学发现做出的明确不授权的规定。

（2）天然物质的例外

《专利审查指南》第二部分第十章第2节“不授予专利权的化学发明专利申请”中对物质的科学发现做了例外规定“但是，如果是首次从自然界分离或提取出来的物质，其结构、形态或者其他物理化学参数是现有技术中不曾认识的，并能被确切地表征，且在产业上有利用价值。则该物质本身以及取得该物质的方法均可以被授予专利权。”

鉴于该规定是在第二部分第十章第2.1节“化学发明”中的“天然物质”项下，因而“首次从自然界分离或提取出来的物质”并非指代任意物质，仅仅是天然物质，所以该规定被称之为天然物质的例外。

当然，《专利审查指南》第二部分第十章第9节“生物技术领域发明专利申请的审查”的第9.1.2.1节指出“未经人类的任何处理而存在于自然界的微生物由于属于科学发现，所以不能被授予专利权。只有当微生物经过分离成为纯培养物，并且具有特定的工业用途时，微生物本身才属于可给予专利保护的客体”；“人们从自然界找到以天然形态存在的基因或DNA片段，仅仅是一种发现，属于……科学发现，不能被授予专利权。但是，如果是首次从自然界分离或提取出来的基因或DNA片段，其碱基序列是现有技术中不曾记载的，并能被确切地表征，且在产业上有利用价值，则该基因或DNA片段本身及其得到方法均属于可给予专利保护的客体”。

由此可知，《专利审查指南》对于科学发现的例外一共涉及三个方面，一是天然物质（即天然化学物质），一是微生物，另一是基因或DNA片段。事实上，由审查指南对于微生物、基因或DNA片段的表述“天然形态存在的基因或DNA片段”可知，这三类物质都可以被称之为天然物质，故下文的天然物质包括这三类。

因此，基于《专利审查指南》的规定可知，如果是首次从自然界分离或提取出来的天然物质，被确切地表征并在产业上有利用价值，则该物质本身可以被授权。

（3）自然界中客观存在的物质不能等同于自然界中客观存在的天然物质

上述天然物质的例外是否可以推而广之到前述的“客观存在的物质”？事实上，我们也注意到，由于天然物质存在科学发现的例外，确实导致业界对于科学发现的例外理解多有不同。有观点认为，此处的天然物质的例外，即是对客观存在的物质的例外。因此其得出的结论即是，通常而言，发现客观存在的物质，其本身仅仅是一种发现，不能被授予专利权。但如果首次分离提取并确认了该客观存在的物质，就可以被授予专利权。

但天然物质和客观存在的物质是两个不同的概念，并不是一回事。

首先，“客观存在”，是相对于主观存在而言的，其不仅包括具体的物质，还包括具体的精神和意识。而客观存在的物质是指不管人们承认不承认、喜欢不喜欢、知道不知道，它都不依赖于人的意识而实实在在地存在着的特性。

而“天然物质”，在专利法及相关规定中并无直接定义，根据《专利审查指南》第十章中“天然物质”标题下提及的概念可以确定，天然物质是指在自然界中以天然形态存在的物质。

由此可知，客观存在的物质包括天然物质和人工合成物质[12]，因此，天然物质属于客观存在的物质，但并不等同于客观存在的物质。客观存在的物质也并非只包括天然物质，所以天然物质的例外并不能直接套用到客观存在的物质的例外上。否则将会导致诸多科学发现被当作发明而授予专利权。

综上可知，《专利审查指南》除了对天然物质有例外规定之外，再无其他客观存在的物质可以被授权的任何例外规定。而依据行政合法性原则可知，行政权的存在、行使必须依据法律，符合法律规定，不得与法律相抵触。通俗来讲，即为公法领域的“法无明文规定不可为”。即该例外规定并不能做扩大解释。不能因为有了上述这些例外规定，就可以否认“发现客观存在的物质”属于“科学发现”这一根本性的前提，我们仍然应当遵循先审查是否属于专利权的客体，然后才是三性的判断依据。而不能先判断具有实用性，进而影响了判断是否属于可以授权的主题的标准。

因此，其他客观存在的人工合成物质并无例外规定，发现自然界客观存在的人工合成物质，其揭示过程仅仅是一个发现，这些人工合成物质不属于可授予专利权的保护客体，不能被授予专利权。

（4）杂质是自然界中客观存在的人工合成物质，而非天然物质

由前述杂质的定义可知，药品中的杂质并非自然界中以自然形态存在的物质，因而不可能属于天然物质。而且，笔者认为，即便不是药品中的杂质，例如化工产品中客观存在的杂质，基于药品同样的理由，杂质也同样不属于天然物质。

因此，由于杂质化合物是人工合成的化合物，显然并非自然界客观存在的天然物质，不属于天然物质，自然不能适用天然物质的科学发现的例外。因而，不论该杂质是首次分离提取被认知的，还是通过其他方式被认知的，鉴于科学发现本来就是揭示自然界原本就存在而人类尚未认识的事物，因此发现该杂质仅仅是个科学发现，不能被授予专利权。即，由于发现的杂质是自然界中客观存在的非天然物质，该发现仅仅是个揭示过程，属于科学发现，不应被授予专利权。

3.客观存在的人工合成物质本身可以破坏发明物质的新颖性

（1）新颖性法律依据

《专利法》（2008）中规定“新颖性，是指该发明或实用新型不属于现有技术。也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。……本法所称现有技术，是指申请日前在国内外为公众所知的技术”。

《专利法》（2001）中规定“新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中”。审查指南（2001）进一步指出“因此，具备新颖性的发明和实用新型应当不同于现有技术。”

上述两个规定除了新颖性的公开使用和抵触申请的“他人”与“任何单位和个人”的规定有所不同之外，其他并无实质差异。

《专利审查指南》（2010）第二部分第三章第2.1节对于现有技术进一步明确“专利法意义上的现有技术应当是在申请日以前公众能够获得技术内容。换句话说，现有技术应当在申请日以前处于能够为公众获得的状态，并包含有能够使公众从中得知实质性技术知识的内容。”而“能够为公众获得的状态”强调的是公众想要知道就能知道的状态，而不是指公众已经实际获得的状态。

（2）客观存在的人工合成物质可以影响新颖性

《专利审查指南》第二部分第十章第5.1节规定，“天然物质的存在本身并不能破坏该发明物质的新颖性，只有对比文件中公开的与发明物质的结构和形态一致或者直接等同的天然物质，才能破坏该发明物质的新颖性。”也即，天然物质的客观存在本身并不能破坏该物质发明的新颖性，只有当该天然物质属于现有技术时才能影响新颖性。

根据上述规定可知，《专利审查指南》只规定天然物质的存在本身不能破坏发明物质的新颖性，而这样设置的目的也是与“可授予专利权的发明”的规定一致的。否则，如果现有技术中已经存在的该天然物质本身可以破坏发明保护物质的新颖性，则会使得天然物质不授予专利权的例外形同虚设。

其次，上述规定同样指出“当该天然物质属于现有技术时”是可以影响新颖性的。

综上可知，客观存在的人工合成物质本身并无新颖性判断的例外，因而根据新颖性的判断标准，只要符合现有技术的规定，客观存在的人工合成物质（如杂质）本身当然可以破坏发明物质的新颖性。

从该角度来说，客观存在的物质，并不因其结构是否被认知而否认其客观性。这也可能是整个专利文件均不提及杂质的根本原因吧。

994和357的系列无效决定引起了医药界的广泛关注，业内普遍观点认为杂质、杂质作为对照品或标准品的应用，以及用杂质含量限定的原料药或制剂不应该被授予专利权。

主要的原因在于，如果仅仅因为认知到一种结构未知但客观存在的杂质就赋予该新的杂质具有新颖性，这会导致在申请日前早已经公知公用的技术，却因为杂质的变相保护，而不断落入在后专利的保护范围，而且更重要的是，以原研药企业为例，其在先制造的药品，因其中未确认的杂质被在后专利所保护，反而落入了在后专利的保护范围构成侵权，这是非常不可理解且荒谬的情形。

综上，笔者以为，为了避免杂质的保护客体存在争议，选择如本专利这样的一种撰写形式，利用不相干的技术领域的应用赋予杂质以专利性。从该角度而言，该专利的撰写以及无效决定的维持，将客观存在的杂质纳入其保护范围。似乎对于仿制药企业有益。例如，此举可以促使原研企业在申请之时披露其原研药相关的杂质，可以缩短仿制药企业的研发历程。但长远来看，国内的医药企业创新能力极大增强，在该制度的设立下，需要披露其付出巨大的研发成本而知晓的杂质，此举的实质将严重损害国内创新企业的合法权益，阻碍技术的创新。而且，如果这样一个杂质专利、或是包含该杂质的药物组合物的专利被维持有效，势必会给国内外药企在专利申请方面造成极大的不良影响，也会造成药品市场的无序竞争，其后果将是非常严重并且不可想象的。

最后，引用1883年的AtlanticWorks 案中，美国联邦最高法院的布拉德利法官在判决中精彩地阐述了他对专利投机的看法：“专利法的目的在于鼓励那些做出实质性发明的人，这些发明使我们在实用技术领域增加了知识或取得了进步。这些发明值得授予专利权。专利法的目的绝不是对任何细微的进步或任何思想的轻微进步都授予专利权。这些进步将会自然而然地方生在产业过程中的任何熟练的技术人员身上。不加选择地授予专利权更容易阻碍而不是激励发明创新。”

[1]Agranulocytosis induced by cinepazide  Eur J Clin Pharmacol (1990) 38:387－388.

[2]日刊薬業　平成11年９月29日付（公历1999年）

脳循環代謝改善薬　　４成分を再評価指定、提出期限は２年後　脳循環代謝改善薬の再評価で、厚生省は２８日付の官報で、再評価を受けるべき医薬品の範囲を指定した。１４日の中央薬事審議会再審査・再評価特別部会と常任部会で有用性を再評価するために新たに臨床試験が。

必要とされたイブジラスト、ニルバジピン、ビンポセチン、マレイン酸シネパジドの４成分で、提出期限は１３年９月２８日。

[3]“马来酸桂哌齐特及注射液仿制申请的评价原则”，国家食品药品监督管理总局药品审评中心，参见：http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312746，2007-07-18【2016-07-04】

[4]“总局办公厅关于马来酸桂哌齐特注射液上市后临床研究有关事宜的通知”，国家食品药品监督管理总局，参见：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/157400.html，2016-06-30【2016-07-04】

[5]除了这三件专利的无效之外，齐鲁公司还分别提起如下两个无效请求：

（1）2016年7月14日，针对ZL200910180174.X的发明专利申请（357专利的分案）提出无效请求，无效决定还未作出；

（2）2016年7月14日，针对ZL200610103455.1的“马来酸桂哌齐特改进的制备方法”提起专利无效，2017年2月4日收到第31336号决定，宣告该专利全部无效，四环公司于法定期限提起行政诉讼。

[6]因从属权利要求6涉及上下位概念，故无效决定在删除部分技术方案后维持专利权部分有效。

[7]《化学药物原料药制备和结构确证研究技术的指导原则》，2016-06-26【2007-08-23】，第10页，http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=2067。

[8]《化学药物杂质研究的技术指导原则》，2016-06-26【2007-08-23】，第1页，http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=2060。

[9]本文引用的法律依据为最新法律法规。但涉及本文讨论的问题，在各次版本中并无实质性差异。

[10]《中国专利法详解》，尹新天著，知识产权出版社，2011年3月第1版，第337-338页。

[11]“自然界”，是与人类社会相对的一个概念，指统一的客观物质世界，是在意识以外、不依赖意识而存在的客观实在。

[12]《中国专利法详解》，尹新天著，知识产权出版社，2011年3月第1版，第337页。

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