一代ALK 抑制剂
1.
Crizotinib 的临床研究
2011 年FDA 批准Crizotinib 用于治疗ALK 阳性肺癌。在Ⅰ期临床研究( PROFILE 1001)中,149例ALK阳性进展期NSCLC患者(不吸烟者占71%, 97%为腺癌)接受Crizotinib 治疗(250 mg,2 次/ d),总体客观缓解率(objective response rate,ORR)为60. 8%,中位PFS为9. 7 个月,最常见的毒副作用是皮疹、恶心及腹泻。对一线含铂方案化疗失败的NSCLC 患者Crizotinib 优于培美曲塞或多西他赛单药化疗。一项纳入347 例ALK 阳性的NSCLC 患者的Ⅲ期临床试验( PROFILE 1007)显示Crizotinib 较培美曲塞或多西他赛单药化疗提高患者的中位PFS(7. 7 个月与3. 0 个月,HR = 0. 49) 和ORR(65% 与20%)。进一步分析发现培美曲塞治疗组的ORR 高于多西他赛治疗组(29%与7%),提示培美曲塞治疗可能从ALK 阳性患者中获益。Crizotinib 在明显减少肺癌相关症状的同时毒副作用也较少,其Ⅲ ~Ⅳ级转氨酶升高和中性粒细胞计数减少的发生率分别为16%和13%。
另一项对比Crizotinib和培美曲塞+顺铂一线治疗(化疗组)ALK 阳性进展期NSCLC 疗效的Ⅲ期临床试验显示,Crizotinib 组PFS 明显长于化疗组(10. 9 个月与7. 0 个月,HR =0. 45,P <0. 01),而ORR 分别为74%和45%(P <0. 001)。基于这项研究,提出Crizotinib 标准治疗方案可以作为未经治疗ALK 阳性的NSCLC 患者的一线治疗,此项研究为巩固Crizotinib 在ALK 阳性的NSCLC 患者中的标准治疗地位提供了高级别循证医学依据。
2.Crizotinib 对中枢神经系统转移瘤的治疗
Crizotinib 对中枢神经系统转移瘤的治疗价值仍然存在争议。高剂量Crizotinib 单药以及联合化疗已经尝试用于中枢神经系统转移瘤的治疗。部分专家建议, Crizotinib 治疗过程中出现单纯脑转移的患者可以继续接受Crizotinib 治疗,并加用局部放疗。对两项Ⅲ期临床试验( PROFILE 1001 和PROFILE1005)数据回顾性分析显示62% 的患者在经历了疾病进展(progressive disease,PD)后继续接受Crizotinib 治疗,大部分患者具有较好的体能状态(ECOG 评分0 ~1),其中51% 的患者为孤立脑转移。这些结果提示Crizotinib 可能用于脑转移患者。
二代ALK 抑制剂
1.色瑞替尼(Ceritinib)