主要观点总结
本文研究了肝细胞癌（HCC）中CRSP8对脂质代谢的影响。研究表明，CRSP8能促进肿瘤生长，伴随着脂滴积累及从头合成脂肪酸增加。此外，CRSP8通过影响PPARα的方式改变脂滴降解和线粒体脂肪酸氧化。在富含CRSP8的HCC中，脂质合成抑制剂奥利司他能够重塑肿瘤微环境并提高抗PD-L1疗效。文章还讨论了肝细胞癌的代谢重编程、脂肪酸代谢紊乱与肝脏肿瘤发生的关系，以及CRSP8在促进肝癌细胞增殖和转移中的作用。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景
肝细胞癌是癌症相关死亡的主要原因之一，其不良预后与侵袭性、转移率、治疗耐药性和复发有关。探索肝细胞癌进展机制和新治疗方法至关重要。
关键观点2: CRSP8的作用
研究发现在肝细胞癌中，CRSP8是一种高表达的癌基因，对肿瘤生长和转移至关重要。它通过促进脂滴积累和从头合成脂肪酸增加来支持癌症发展。
关键观点3: 脂质代谢的重要性
代谢重编程是癌症的关键特征之一，其中脂质代谢紊乱尤为重要。肝癌细胞利用脂滴代谢促进肿瘤进展。
关键观点4: CRSP8对脂肪酸代谢的影响
CRSP8通过影响PPARα调节脂滴降解和线粒体脂肪酸氧化，从而影响脂肪酸代谢。
关键观点5: 治疗策略的潜力
在富含CRSP8的肝细胞癌中，使用脂质合成抑制剂奥利司他能够重塑肿瘤微环境并提高治疗效果。
正文
【导读】
对肝细胞癌（HCC）中脂质代谢失调的深入研究促进了先进抗肿瘤策略的发展。CRSP8 是参与转录募集的中介多蛋白复合物的关键成分。然而，CRSP8 对脂肪酸代谢重编程和 HCC 进展的调控机制仍不清楚。
3月11日，中山大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“CRSP8-driven fatty acid metabolism reprogramming enhances hepatocellular carcinoma progression by inhibiting RAN-mediated PPARα nucleus-cytoplasm shuttling”，本研究中，研究人员确定CRSP8为一种在体外和体内对肝细胞癌（HCC）增殖和侵袭性至关重要的高表达癌基因。CRSP8 促进肿瘤生长的同时伴随着脂滴（LDs）的积累以及从头合成脂肪酸（FAs）的增加。此外，CRSP8 通过依赖于核定位的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的方式减少 LC3 与脂滴的共定位，从而损害脂噬作用，这减少了脂滴降解过程中脂肪酸的动员，并阻碍了线粒体脂肪酸氧化。
在富含 CRSP8 的 HCC 中，脂质合成抑制剂奥利司他有效地重塑了免疫抑制性肿瘤微环境（TME），并在体内提高了抗 PD-L1 治疗的疗效。
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03329-3#Sec12
肝细胞癌（HCC）占所有原发性肝癌的 90% 以上，是全球癌症相关死亡的第二大原因。肝细胞癌预后不良的原因在于其侵袭性强、转移率高、治疗耐药性强以及易复发。因此，深入探究肝细胞癌进展的机制、发现新的治疗方法以及改进现有的治疗方案至关重要。
代谢重编程是癌症的一个关键特征。除了葡萄糖和谷氨酰胺代谢的既定作用外，人们也认识到脂质代谢同样重要。在各种癌症中，许多参与脂肪酸（FA）摄取、合成、脂肪分解和脂肪酸氧化（FAO）的酶已被发现存在异常调节。这种失调导致脂肪酸代谢的重编程，并支持恶性癌症的特征，突显了脂质代谢紊乱的重要性。持续的从头脂质生成为癌症提供了足够的脂质供应，这些脂质对于膜形成和信号转导是必需的，从而促进了癌症的发生和发展。细胞内脂质稳态平衡的破坏以及脂质和胆固醇水平的变化会影响肿瘤微环境（TME）。有迹象表明，肝癌细胞利用巨自噬作用来促进肿瘤的进展。具体而言，巨自噬作用的标志物水平升高与不良预后和术后复发率增加有关。然而，脂滴代谢，尤其是脂噬作用，在 HCC 发展中的作用仍知之甚少。脂肪酸代谢紊乱与肝脏肿瘤发生之间的分子机制仍不清楚。
研究人员首先在六种肝癌细胞中对 CRSP8 的表达进行了评估。与肝细胞系 LO2 和 THLE2 相比，所有选定的肝癌细胞系中 CRSP8 的 mRNA 和蛋白质水平均有所升高。为了探究 CRSP8 对肝癌生长的影响，研究人员在 HepG2 和 SNU-449 细胞中进行了 CRSP8 敲低实验，同时在 MHCC97H 和 HCCLM3 细胞中进行了 CRSP8 过表达实验。通过细胞计数试剂盒 8（CCK-8）检测细胞活力。内源性 CRSP8 的敲低显著降低了细胞增殖，而外源性 CRSP8 的过表达则显著增强了细胞增殖。此外，集落形成实验表明，CRSP8 敲低抑制了肝癌细胞的集落形成能力，而其过表达则增强了集落形成。这些结果还通过 EdU 增殖实验得到了进一步验证。另外，稳定敲低 CRSP8 显著降低了异种移植瘤的重量和体积，而外源性过表达 CRSP8 则显著增大了肿瘤体积和重量。
综上所述，这些发现表明 CRSP8 在体外和体内均能激活肝癌细胞的增殖。
研究人员还通过研究其对细胞迁移和侵袭的影响，评估了 CRSP8 在肝细胞癌（HCC）转移中的作用。迁移和伤口愈合实验表明，沉默 CRSP8 显著降低了 HCC 细胞的迁移和侵袭能力。相反，CRSP8 过表达则极大地增强了这两种能力。研究人员还进一步研究了 CRSP8 对 EMT 的影响。
研究发现揭示了 CRSP8 在促进 HCC 细胞转移中的作用。
参考资料：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03329-3#Sec12
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