生物创新药细分市场战略投资展望浅谈 ———单克隆抗体药物篇

由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体，称为单克隆抗体。传统通常采用杂交瘤技术来制备，杂交瘤抗体技术是在细胞融合技术的基础上，将具有分泌特异性抗体能力的致敏B细胞和具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞融合为B细胞杂交瘤。用具备这种特性的单个杂交瘤细胞培养成细胞群，可制备针对一种抗原表位的特性性抗体，即单克隆抗体。

通过基因工程改造，使单抗和人体内的抗体分子具有尽可能相似的特性，抗体人源化。从鼠源到全人源，单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低，治疗效果和安全性逐步提高，因此全人源单抗是单抗发展的趋势（表1）。但是，随着人源化程度的提升，单抗制品的亲和力会逐渐下降。因此，在保证消除人抗鼠反应的前提下提升单抗制品的亲和力，是单抗药物开发的核心技术壁垒。

总的来说，一个单抗药物企业需要具有上游的研发平台筛选出理想的单抗药物；并且有高效大规模的进行发酵培养表达单抗；还需要能够高效、高纯度的分离纯化单抗，这样的公司才具有单抗研发生产的核心竞争力。

1、噬菌体展示技术已经成为人源单抗筛选主流。随着单抗人源化进程的不断深入，以噬菌体展示技术（用PCR技术从人免疫细胞中扩增出整套的抗体重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）基因，克隆到噬菌体载体上并以融合蛋白的形式表达在其外壳表面）为核心的大规模单抗筛选平台日益受到重视。该技术不仅可以获得全人单抗，而且不需要细胞融合，试验周期短，过程简单，是人源抗体制备技术的重大突破，目前国际主流单抗生产企业均采用噬菌体展示技术筛选单抗。

2、表达培养技术是单抗产量形成和质量控制的关键，表达方法、反应器规模、表达体系和表达量是判断企业技术水平高低的重要指标。

3、分离纯化技术是单抗生产的最后一道关键环节，工业上一般采用硫酸铵沉淀、离子交换层析、蛋白-Sepharose亲和层析等方式纯化单抗，由于平均每增加一个纯化步骤产品得率将会降低13%，因而在保证纯度的同时尽可能提高得率也是考验企业生产水平的重要环节。

单抗药物研发的特点是高投入、高价格、高利润。单克隆抗体平均需要9亿美元的研发费用，研发周期长达10-15年，但一旦成功上市能为厂家带来丰厚的回报。大规模抗体生产成本大约为200美元/克，售价高达5000美元/克，生产成本只占售价的1/25。到2016年全球约有250亿美元单抗药物的专利到期，抗体药仿制时代来临。

单抗人源化比例不断升高，单抗的药物靶位逐渐多样化，除了传统的细胞表面抗原，还包括了常见的细胞因子，部分研制中的单抗药物甚至可以识别多个抗原表位，而且单抗药物的结构也不限于完整的单抗分子。联合小分子等的治疗方案逐渐增加，日益受到医疗工作者的重视。因此，作为一种高科技含量的药物，单抗药物企业的科技水平决定了其竞争力，也决定了药物的治疗效果和市场价值。