肥胖是
一个全球性问题，需要确定更有效的治疗靶点，并更好地了解关键的分子发病机制。
已知膜联蛋白A1（ANXA1）可抑制磷脂酶A2，具有抗炎活性。然而，ANXA1在肥胖中的具体作用和潜在的作用机制尚不清楚。
2024年8月23日，北京大学郑乐民、华南理工大学刘东辉、西南医科大学徐勇
共同通讯在
Signal Transduction and Targeted Therapy
在线发表题为
“
Annexin A1 binds PDZ and LIM domain 7 to inhibit adipogenesis and prevent obesity
”
的研究论文，
该研究发现
肥胖个体的脂肪组织中的ANXA1水平升高。全身或脂肪细胞特异性ANXA1缺失会加重肥胖和代谢紊乱。
基质血管部分（SVF）中的ANXA1水平高于成熟脂肪细胞。对ANXA1在SVF中的作用的进一步研究表明，ANXA1过表达诱导的成熟脂肪细胞数量较少，而ANXA1敲除SVF表现出相反的效果。这表明ANXA1在脂肪生成中起着重要作用。机制上，ANXA1 与 MYC 结合蛋白 2（MYCBP2）竞争与PDZ和LIM结构域 7 （PDLIM7）的相互作用。这暴露了 MYCBP2结合位点，使其更容易与 SMAD4结合，并促进其泛素化和降解。SMAD4 降解下调过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）转录并减少脂肪生成。用Ac2-26（一种源自 ANXA1 的活性肽）治疗通过该机制抑制脂肪生成和肥胖。
综上所述，
该研究首次揭示了
ANXA1抑制脂肪生成的分子机制，
ANXA1可能
是肥胖预防和治疗的潜在靶点。
脂肪生成受多种转录因子调控，这些转录因子协调数百个基因的表达，以确定成熟的脂肪细胞表型。骨形态发生蛋白4（BMP4）在诱导间充质祖细胞分化为脂肪细胞谱系中起着关键作用。此外，已发现 BMP4 通过 SMAD1/5/8 激活 WNT1 诱导信号通路蛋白2/锌指蛋白423（WISP2/ZNF423）复合物的解离，从而允许 ZNF423 核易位并随后诱导 PPARγ。
这些发现强调了SMAD家族蛋白与脂肪生成之间的密切关联。对脂肪生成机制的全面调查对于对抗普遍存在的肥胖流行至关重要。
尽管对前脂肪细胞和促成成熟脂肪细胞的祖细胞进行了广泛的研究，但对它们在体内的起源和特性的理解仍然不完整。
膜联蛋白A1（ANXA1）是钙依赖性磷脂结合膜联蛋白超家族的成员，分子量为37 kDa。
值得注意的是，ANXA1 参与抗炎反应、细胞凋亡调节和细胞周期调节。它在大多数细胞类型中表达并在细胞外作为抗炎促分解蛋白发挥作用。
它对多种疾病具有保护作用，此外，据报道，用重组人ANXA1治疗可以减轻这种小鼠的体重。这些发现表明，ANXA1在调节肥胖和与肥胖相关的代谢疾病方面发挥着重要作用。
然而，关于ANXA1抗肥胖作用的现有研究大多基于其抗炎特性，并集中在内皮细胞和炎症细胞上。这些研究没有考虑ANXA1在脂肪生成中的作用，其潜在的分子机制尚不清楚。
机理模式图（图源自
Signal Transduction and Targeted Therapy
）
PDZ和LIM结构域 7（PDLIM7）是一种含有 PDZ-LIM 结构域的蛋白质，可作为泛素 E3 连接酶发挥作用并抑制 NF-κB 介导的炎症反应。
根据既往研究，PDLIM7可以通过其PDZ结构域特异性结合YAP1的PDZ结合基序，促进YAP1核易位和YAP1-TEAD复合物的形成，从而激活Hippo通路
。该通路参与各种基因的转录调控。MYC 结合蛋白 2（MYCBP2）是一种泛素 E3 连接酶，对神经发育至关重要并调节轴突维持。MYCBP2 还被证明可以泛素化 F-Box 和含有 WD 重复结构域 7（Fbxw7）和 Unc-51 样自噬激活激酶 1 （ULK1），从而分别促进化疗耐药性和抑制神经元自噬。然而，PDLIM7和MYCBP2在肥胖和脂肪代谢中的作用尚不清楚。
该研究发现 ANXA1 可以预防肥胖并降低胰岛素抵抗。从机制上讲，ANXA1 抑制 PDLIM7 和 MYCBP2 之间的相互作用，从而促进 MYCBP2 介导的 SMAD4 泛素化和降解以抑制脂肪生成。该研究首次阐明了 ANXA1、PDLIM7 和 MYCBP2 在抑制脂肪生成中的抗肥胖作用，以及潜在的分子机制。
这项研究为该领域的研究提供了一条新的途径，并将促进肥胖相关代谢疾病新治疗策略的开发。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01930-0
