负责这项新研究的加州大学旧金山分校博士后研究员Matthew Hangauer博士说：“连续的细胞在临床中的确切作用还不得而知。 “但许多肿瘤学家会非正式地告诉你，患者中似乎出现了非遗传性药物耐药性，这些天然高度耐药的细胞是解释这一点的有力候选者。
为了寻找持久细胞的生物学弱点，Hangauer及其同事使用RNA测序来寻找未经处理的乳腺癌细胞系与来自该药物拉帕替尼高剂量治疗9天后存活的细胞系中的残存细胞之间的基因活性差异。他们发现
持久细胞在间充质细胞(构成骨，软骨，肌肉和脂肪的细胞)典型的基因中具有较高的活性水平，但在某些必需的细胞承受氧化应激所必需的基因中活性较低。
Hangauer说：“我们将我们的研究结果与我们的发现联系起来，认为细胞具有强大的间充质样基因表达特征，并研究持久细胞是否也
可能依赖于GPX4在癌症治疗中存活的能力。
“
当我们看到GPX4抑制剂可以杀死许多不同类型的癌细胞
时，我们开始兴奋起来，”Hangauer说。 “我们一直假定我们的观察结果是乳腺癌特有的，但是决定测试其他类型的肿瘤，并且很高兴看到这一切都是有效的，这是非常罕见的事情。
鉴于在人类中治疗耐药性癌症的明显含义，研究人员在实验室小鼠中开发了临床前测试。他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术使人类黑色素瘤细胞中的GPX4基因失活，将这些细胞移植到小鼠体内形成缺乏GPX4酶的肿瘤，然后用黑色素瘤靶向药物治疗小鼠使肿瘤缩小。他们发现尽管持续药物治疗，GPX4完整的对照肿瘤很快就会复发，但是缺乏GPX4的肿瘤从未恢复。
Hangauer强调目前可用的抑制GPX4的化合物不能有效地浸润组织，因此开发可用于杀死人癌症患者残存细胞的新化合物是未来研究的重要优先事项。 Hangauer说，同样重要的是要注意在动物体内完全阻断GPX4的毒性很大。然而，有可能有一个有效剂量的GPX4靶向药物，可以消除人类患者的耐药性持续病细胞，同时不会伤害身体中的其他细胞。
“目前有数十亿美元的努力来生产小分子来杀死特定的癌细胞，但这些治疗方法的普遍缺陷之一是，即使在最成功的例子中，你的医生通常只会说”你正在缓解“因为经常发生的是慢性癌症反弹。“麦克马纳斯说。 “问题是，虽然最有效的药物杀死了99.9%的癌细胞 - 剩下的很小一部分对药物没有反应，并成为复发的种子。
转自：协和肝胆实体瘤精准治疗
原始出处：
Matthew J. Hangauer， Vasanthi S. Viswanathan， Matthew J. Ryan， et al.Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition.Nature doi：10.1038/nature24297.
