ACS Catal.：一石二鸟：可见光诱导草酸盐EDA复合物裂解促进亚胺还原羧基化构建非天然氨基酸

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共同第一作者：刘雯雯（硕士研究生），徐佩（讲师）

通讯作者：张坤晓，朱旭

通讯单位：徐州医科大学，江苏海洋大学

论文DOI：doi.org/10.1021/acscatal.4c02007

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近日，徐州医科大学朱旭课题组报道了一种电子供体-受体复合物（EDA complex）促进的亚胺还原羧基化反应，用以构建种类丰富的非天然α-氨基酸衍生物。该反应不需要加入额外的还原剂或CO ₂ 气体作为羧基的来源，草酸盐在反应体系中既做还原剂，又做羧基来源，同时完成亚胺底物的还原以及中间体的羧基化过程，是一种新颖的构建非天然氨基酸的温和高效的合成方法。在450 nm蓝光照射下，不需要光敏剂的加入，就能够引发单电子转移，合成一系列结构多样的非天然氨基酸衍生物。

背景介绍

非天然α-氨基酸作为一类重要的化合物，在有机合成以及药物分子中广泛存在。因此，开发温和且高效的合成方法构建非天然α-氨基酸类衍生物具有十分重要的价值。其中，使用常见易得的亚胺作为一种理想的前体来构建非天然α-氨基酸是十分常见的方法。然而，传统的方法需要使用剧毒的氰化物引入氰基，随后在强酸条件下进行水解，得到氨基酸衍生物。随后，合成化学家利用金属还原剂实现亚胺的极性反转，结合CO ₂ 为羧基源能够生成α-氨基酸衍生物。近年来，可见光催化则提供了一种更加绿色温和的反应途径，比如：2018年，四川大学余达刚课题组在4CzIPN（4CzIPN ^•− /4CzIPN = −1.21V vs SCE）作光敏催化剂的条件下实现了 N -酰基芳基酮亚胺与CO ₂ 的还原羧基化反应生成α-氨基酸衍生物。同年，樊新元和Walsh课题组用Ir[(ppy) ₂ dtbbpy]PF ₆ （Ir ²⁺ /Ir ³⁺ = −1.51V vs SCE）作为光敏催化剂也完成了类似转化。

图1. 以亚胺为原料合成非天然氨基酸的方法

研究出发点

徐州医科大学朱旭课题组一直关注二氧化碳自由基负离子（CO ₂ ^•− , E _1/2 = −2.21V vs SCE）的供体开发及其参与的有机化学反应方面的研究（ ACS Catal. 2023 , 13 , 2149-2155; Sci. China Chem . 2024 , 67 , 368-373; Org. Lett . 2022 , 24 , 4075−4080; Org. Chem. Front . 2023 , 10 ，2013-2017）。CO ₂ ^•− 是一种优良的单电子还原剂，其失去一个电子后释放出一分子CO ₂ 气体。因此，作者设想能否利用CO ₂ ^•− 既做还原剂，又做羧基源，实现亚胺的还原羧基化反应。另一方面，可见光条件下，EDA复合物的形成，能够在无光敏催化剂条件下被激发，并引发单电子转移的发生，反应更加清洁，原子经济性高。作者设想利用该策略完成亚胺的还原羧基化反应，然而目前CO ₂ ^•− 的来源局限于CO ₂ 气体（余达刚， Acc. Chem. Res . 2021 , 54, 2518; Nat. Commun . 2023, 14, 3529； Chin. J. Catal. 2023 , 50 , 222; Sci. China Chem . 2023 , 66, 1457; Nat. Catal . 2022 , 5 , 832; Chem 2021 , 7 , 3099 ）或甲酸盐（相关综述：余达刚， Sci. Bull. 2023 , 68 , 3124；Molander， Angew. Chem. Int. Ed . 2023 , e202311853；吴劼， ACS Catal . 2023 , 13 , 15991），两者都无法满足作者的这一设想。而草酸根作为一个优良的还原剂（ E _ox = 0.06 V vs SCE）能够在弱氧化条件下被氧化，随后迅速分解产生一分子CO ₂ ^•− 和一分子CO ₂ 。然而，利用EDA复合物的形成，促进其分解并参与羧基化反应，尚未见诸报道。本文中，作者首次实现了草酸根与亚胺结合形成EDA 复合物，随后引发草酸根的碳碳键均裂，生成CO ₂ ^•− 并用于构建非天然氨基酸衍生物。

图文解析

基于上述设想，作者利用 N -苯甲酰基取代的亚胺与草酸盐进行了尝试。当使用草酸与TMG（1,1,3,3-四甲基胍）作碱原位生成草酸根离子时（Lu and Wu， Chem 2023, 9, 978-988），主要得到亚胺还原的产物。当使用四丁基草酸铵与亚胺反应时，能够以94%的分离收率得到目标产物。进一步研究发现不加入光敏剂，反应仍然可以顺利发生，只是产率有所降低。

表 1. 条件筛选 ^a

^a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), photocatalyst (2 mol%), oxalate or oxalic acid (1.2 equiv), base (1.1 or 2 or 6 equiv), DMF (0.1 M), r.t., 12 h, N ₂ atmosphere. ^b Isolated yield. ^c The reaction time is 5 hours. ^d No blue LEDs.

得到最优条件后，作者进行了底物普适性考察（表2）。无论是给电子的甲基或甲氧基，还是吸电子的氟取代基或酯基都可以在反应体系中兼容，并以中等左右产率分离得到目标产物。值得注意的是在反应中加入光敏剂3DPAFIPN时产率可以大幅提高到90%左右。然而，目前该体系对于烷基取代的亚胺类底物，反应活性较低。

表 2 . 草酸盐EDA复合物促进的亚胺还原羧基化反应 ^a

^a Reaction conditions A : 1 (0.2 mmol), ( n Bu ₄ N) ₂ C ₂ O ₄ (1.2 equiv), t Bu-TMG (2.0 equiv) in DMF (0.1 M) at r.t. for 12 h. B : 1 (0.2 mmol), 3DPAFIPN (2 mol%), ( n Bu ₄ N) ₂ C ₂ O ₄ (1.2 equiv), TMG (1.0 equiv) in DMF (0.1 M) at r.t. for 5 h.

随后，作者还对产物进行了相关转化。首先对产物 2aa 中的苯甲酰基保护基进行脱除，可以几乎定量的收率得到α-氨基酸的盐酸盐。此外，化合物 2aa 能够在三氟乙酸酐的作用下进行成环反应。当然这些化合物还能够根据文献进一步转化为具有生物活性的分子。

Scheme 1. 产物的保护基脱除及其衍生化反应

为了探究反应机理，作者进行了一系列控制实验。首先在反应条件A中加入5当量重水，可以得到30%收率的目标产物以及79% 的氘代率。然而，当重水的当量增加到30当量时，原料就无法转化。作者认为大量的重水可能破环了EDA复合物的形成。当30当量重水加入反应条件B中，反应能够顺利发生并以98%的分离收率和99%的氘代率得到目标产物。这表明两种反应条件下反应机理有所差异。反应条件A中加入5当量自由基捕获剂TEMPO时，反应明显被抑制，只能以27%的核磁收率得到目标产物。这说明反应经历了自由基历程。当草酸盐与亚胺混合在一起时可以观察到明显的颜色变化，并且紫外可见光吸收实验能够发现体系出现比较明显的红移现象。进一步的核磁实验证明草酸盐的加入致使亚胺原料的芳香氢原子的化学位移出现明显偏移，这也证明了草酸盐与亚胺形成了较强的阴离子-π相互作用，证实了EDA复合物的形成。在反应条件B中，荧光淬灭实验证明激发态光敏剂能够有效地被草酸根淬灭。

Scheme 2. 机理研究与相关控制实验

基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（Scheme 3）。在反应条件A中，草酸根先和亚胺形成EDA复合物，在被光激发后，草酸根给出一个电子到亚胺底物，自身发生碳碳键均裂分解为CO ₂ ^•− 和CO ₂ ，亚胺得到电子后形成中间体 I ，其存在两种互变结构，当负离子集中在氮原子上时，会迅速捕获CO ₂ 形成比较稳定的中间体 II ，随后被CO ₂ ^•− 进一步还原为中间体 III ，之后捕获体系中的CO ₂ 得到目标产物。在反应条件B中，激发态光敏剂首先氧化草酸根，加速草酸根的电子转移过程，因此能够以相对较高的反应收率得到目标产物。

Scheme 3. 可能的反应机理

总结与展望

温和条件下，可见光诱导的CO ₂ ^•− 供体开发与反应设计是构建羧酸化合物的新颖途径。草酸盐易与缺电子底物形成EDA复合物，以及其可以同时作为还原剂和羧基源的特点，为实现无光敏剂参与的更简洁、原子经济性更高的各类还原羧基化反应提供了可能。

文献信息

相关成果近期在线发表于AC S Catalysis 。徐州医科大学硕士研究生刘雯雯和青年教师徐佩为文章共同第一作者，朱旭教授为第一通讯作者。详细内容见：Wen-Wen Liu ^† , Pei Xu ^† , Hui-Xian Jiang, Meng-Lei Li, Tian-Zi Hao, Yi-Qing Liu, Song-Lei Zhu, Kun-Xiao Zhang ^* , Xu Zhu ^* . Photochemical Reductive Carboxylation of N ‑ Benzoyl Imines with Oxalate Accelerated by Formation of EDA Complexes. ACS. Catalysis 2024 , 14 , 10053-10059 .

作者介绍

朱旭 ，博士，江苏特聘教授，博士生导师。2011年本科和硕士毕业于苏州大学（导师：纪顺俊 教授），2015年博士毕业于新加坡南洋理工大学（导师：Prof. Shunsuke Chiba），2016-2020年于美国密歇根大学从事博士后研究工作（导师：Prof. Corey Stephenson；Prof. Corinna Schindler）。2020年4月入职徐州医科大学药学院，从事有机光化学自由基反应相关研究工作，特别是CO ₂ 自由基负离子的供体开发和新反应设计与机理研究。

课题组网站： https://www.x-mol.com/groups/zhu_xu

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