▎药明康德/报道
2015年11月，业内知名分析机构EP Vantage发布了一篇关于肿瘤免疫疗法的报告。在癌症治疗的范式正在为此类突破性疗法所改变之初，这项报告就敏锐地指出，肿瘤免疫疗法的未来离不开组合疗法。
短短的1年半里，行业的变化印证了这一趋势。2015年11月，与抗PD-1/PD-L1疗法有关的组合疗法研发项目有215项。如今，根据美国临床试验相关网站（Clinicaltrials.gov）提供的信息，这一数字已经飙升到了765，增长了3倍有余。一些业内著名分析师认为，这个迅猛的势头在短期内不会出现衰减。
▲与2015年相比，2017年的肿瘤免疫疗法组合临床试验数有了大幅提升（图片来源：参考资料[1]）
我们的确有理由保持乐观。自从抗PD-1/PD-L1疗法问世以来，我们看到了它们在多种癌症治疗上展现出的前所未有的惊人效果，也早早意识到了单药治疗的不足。自然而然，组合疗法就成为了肿瘤免疫疗法未来的核心之一。目前已上市的肿瘤免疫疗法与正在研发中的新药，将一道描绘出前方的广阔天地。
组合疗法已成常态
与2015年相比，不少肿瘤免疫疗法的组合试验数在2017年都有显著增加，其中增幅最大的是由默沙东（MSD）带来的Keytruda（pembrolizumab）。这款抗PD-1的单抗在2015年参与了70项组合疗法的试验，这一数字在当下是268。这也使它成为目前参与组合疗法试验最多的药物。细分来看，这些项目中，有90项是与化疗形成组合，有88项与小分子药物形成组合。
▲多款抗PD-1/PD-L1疗法都有着丰富的组合选择（图片来源：参考资料[1]）
百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（nivolumab）同样有着丰富的组合疗法在研项目。据统计，它参与的组合疗法试验数从2015年的73项，快速增长到了2017年的242项。由于其另一款肿瘤免疫疗法药物Yervoy（ipilimumab）也已上市，这两款药物的组合潜力得到了BMS的看好，由Opdivo与Yervoy联合参与的组合疗法试验数多达75项。
值得一提的是，近年来上市的肿瘤免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）、Bavencio（avelumab）、以及Imfinzi（durvalumab）同样参与了多项组合疗法的试验。此外，诸如百济神州研发的BGB-A317、礼来研发的LY3300054、Cytomx研发的CX-072等新药，有望进一步扩充组合疗法的研发管线。
肺癌疗法依旧是焦点
从适应症上看，用于肺癌或黑色素瘤治疗的组合疗法最为多见，这不难理解：肺癌治疗有着巨大的未满足医疗需求，因此也有巨大的潜力。而黑色素瘤至今是肿瘤免疫疗法战果最为丰盛的战场。
▲肺癌与黑色素瘤得到了研发人员的大量关注（图片来源：参考资料[1]）
在这两种癌症外，妇科/泌尿系统肿瘤、血液肿瘤、前列腺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、胰腺癌、肝癌、胶质瘤等疾病领域，也有着多样化的组合疗法研发管线。
组合疗法，和什么进行组合？
从临床试验的数据中，我们可以得到肿瘤免疫组合疗法的更多细节。其中一个很关键的问题在于，业界用什么疗法与抗PD-1/PD-L1药物进行组合？这个问题我们在上文中有所涉猎，在这一部分，我们来详细看一下具体数据。
首先值得注意的是，大型药企根据自己的已上市药物、合作协议、以及研发管线，对组合疗法的研发策略有显著不同：Keytruda与化疗、Opdivo与Yervoy或是lirilumab、Imfinzi与tremelimumab、Tecentriq与Avastin各自组成了大量组合疗法。
▲BMS的Opdivo与Yervoy组合参与了针对不同癌症的75项研究（图片来源：参考资料[1]）
在组合疗法中，抗PD-1/PD-L1药物与其他单克隆抗体形成的研发项目最为多见。从肿瘤治疗的机理上看，如果能同时抑制多种免疫检查点抑制剂，就更有希望攻克由肿瘤对特定通路产生的耐药性。除了上述提到的几款组合外，Opdivo与BMS的在研抗Lag3单克隆抗体BMS-986016形成的组合也具有良好的潜力。
▲阿斯利康的Imfinzi与tremelimumab组合也参与了41项研究（图片来源：参考资料[1]）
抗PD-1/PD-L1药物与一些小分子新药的组合，也正在得到越来越多的关注。其中的一类方法是利用小分子药物，提高肿瘤的免疫原性，即将肿瘤从“冷”状态变为“热”状态。这样一来，抗PD-1/PD-L1的药物就有更大的几率起效。在其他一些不涉及免疫调节的组合疗法中，由艾伯维（AbbVie）与强生（Johnson & Johnson）带来的BTK抑制剂Imbruvica（ibrutinib）有着最为广泛的应用，阿斯利康（AstraZeneca）的在研BTK抑制剂acalabrutinib同样潜力不俗。
▲在抗PD-1/PD-L1疗法与化疗形成的组合疗法中，治疗非小细胞肺癌的组合最为常见（图片来源：参考资料[1]）
传统意义上的肿瘤疗法化疗与放疗在组合疗法中的地位也不容忽视。一些研究人员相信，这些疗法有望让肿瘤脱落下足够多的细胞或是抗原，造成与疫苗类似的免疫反应，从而提高肿瘤免疫疗法的效果。但这一观点并未得到所有人的认同。另一些研究人员认为，化疗可能会抑制免疫力。因此，使用低剂量的放疗或化疗，也许是一个潜在的解决之道。目前，Keytruda与化疗形成的免疫疗法最多，Opdivo、Imfinzi、以及Tecentriq也和化疗形成了不少的组合疗法。它们被用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、以及结直肠癌等疾病的治疗。
未来
考虑到目前肿瘤免疫组合疗法的增长速率，未来的这一领域仍将蓬勃发展。针对IDO与PD-1/PD-L1的组合疗法已经展现了成效，Imfinzi与tremelimumab将于近期带来关键数据，而Ox40、Tim3、Lag3、Icos、GITR等创新免疫检查点抑制剂仍需要更多的试验来为自己正名。我们祝愿抗PD-1/PD-L1疗法能尽快迎来更多“帮手”，早日为患者带来高效的组合疗法，缓解他们的癌症病情。
点击“阅读原文”，可以访问EP Vantage 2017最新报告。
参考资料：
[1] PD-1 / PD-L1 Combination Therapies – Evaluate
[2] Checkpoint combos for cancer are all the rage as trial sponsors line up hundreds of new studies — report
