基因导向美托洛尔个体化治疗与常规治疗高血压的临床疗效、安全性及经济性评价

李智    孙伟

大连市第三人民医院，辽宁大连 116023

高血压是我国常见的慢性疾病，近年来随着老龄化趋势加剧以及人们生活习惯改变，其发病率明显升高，是导致心脑血管疾病病死的主要原因之一。如何提高高血压的治疗有效率及控制率，已成为临床研究的重点问题。在临床药物基因组学不断发展的背景下，根据患者个体基因明确药物种类及其剂量的基因导向性用药模式应运而生，可实现用药个体化治疗。本研究选取美托洛尔治疗高血压，根据β1肾上腺素能受体（β1-AR）及其在肝脏的代谢酶细胞色素P4502D6（CYP2D6）基因多态性差异进行个体化降压治疗，比较不同治疗方案的临床疗效、安全性及经济性，旨在为临床治疗及指导提供参考依据。

选取2015年1月至2016年2月大连市第三人民医院收治的168例高血压疾病患者作为研究对象。纳入标准：均符合世界卫生组织（WHO）关于原发性高血压的诊断标准^[1]；收缩压（SBP）＞140mmHg（1mmHg=0.133kPa），舒张压（DBP）＞90mmHg；血常规、尿常规及肝肾功能检查均正常；均签署了知情同意书。排除标准：糖尿病；哮喘及慢性阻塞性肺疾病；心肌梗死、窦性心动过缓及心力衰竭；恶性肿瘤；妊娠妇女。随机将患者分为对照组与观察组，各84例。对照组患者中，男45例，女39例，年龄40～78岁，平均（56.3±2.3）岁，病程1～10年，平均（3.2±0.5）年；观察组患者中，男46例，女38例，年龄41～78岁，平均（56.8±2.4）岁，病程1～11年，平均（3.5±0.6）年。观察组患者根据β1-AR及CYP2D6基因多态性检测结果分为弱代谢组30例、中等代谢组29例、强代谢组25例。弱代谢组男17例，女13例，年龄41～76岁，平均（55.9±2.2）岁，病程1～10年，平均（3.3±0.4）年；中等代谢组男15例，女14例，年龄42～78岁，平均（56.9±2.6）岁，病程1～11年，平均（3.5±0.6）年；强代谢组男14例，女11例，年龄42～77岁，平均（56.7±2.3）岁，病程1～10年，平均（3.4±0.5）年。两组患者及观察组各代谢组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

对照组患者服用美托洛尔（阿斯利康制药有限公司，批号：161109，规格：25mg/片，价格：0.395元/片），100mg/d，2次/d。观察组根据美托洛尔（阿斯利康制药有限公司，批号：161109，规格：25mg/片，价格：0.395元/片）在CYP2D6基因各代谢型患者体内的药物动力学特点，弱代谢患者服用美托洛尔，25mg/d，2次/d；中等代谢患者服用美托洛尔，100mg/d，2次/d；强代谢患者服用美托洛尔，200mg/d，2次/d。各组患者均治疗8周。

分别于治疗前、治疗后测量患者血压水平，统计其不良反应发生情况，并采用成本-效果分析法对两组患者的医疗成本进行分析。

显效：SBP下降≥10mmHg，或DBP下降≥20mmHg；有效：SBP下降＜10mmHg，或DBP下降＜20mmHg；无效：SBP、DBP水平均无明显改变^[2]。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

从医疗服务提供者角度出发，只计算治疗过程中所用药物费用及检测费用。药物治疗成本是指患者采用美托洛尔治疗8周所产生的成本，其中对照组患者为88.48元，观察组中弱代谢为22.12元、中等代谢组为88.48元、强代谢组为176.96元；检测成本是指生化检验所产生的费用，本研究患者的检查成本涉及血、尿常规+肝肾功能+动态血压共计103.00元，其中观察组患者还涉及基因多态性检测共计232.00元。药品及检测费用以2016年大连市零售价格为准。本研究以降压治疗总有效率为疗效指标，以成本-效果比（C/E）和增量成本-效果比（ICER）为判断标准，进行敏感性分析。

采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

治疗前，两组患者SBP、DBP水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患者SBP、DBP水平均较治疗前有所下降，但观察组治疗后SBP、DBP水平下降更明显，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

观察组各组患者治疗的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

对照组头痛4例，头晕3例，乏力3例，窦性心律过缓2例，便秘1例，不良反应发生率为15.48%（13/84）；观察组头痛1例，头晕1例，乏力2例，不良反应发生率为4.76%（4/84），其中弱代谢组1例，中等代谢组1例，强代谢组2例。观察组患者不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。各组患者不良反应症状均较轻微，无需特殊处理。

两种治疗方法对高血压疾病疗效的成本-效果分析显示，观察组患者的成本-效果比高于对照组，见表3。

将药品成本、检查成本分别降低10%、5%，结果显示，成本-效果会随着该组成本的变化而变化，但变化幅度较小，C/E排列顺序仍不变，且观察组成本-效果比仍高于对照组，见表4。

高血压是临床常见慢性疾病，多由动脉血压异常升高所致。目前，临床公认为降压药物是治疗高血压的主要手段。β-受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活、减慢心率、抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）系统激活而发挥降压作用；同时还具有改善心肌重构、抗心律失常、提高室颤阈值，预防猝死等多重保护心血管作用。其中美托洛尔是治疗高血压的一线用药，可有效控制血压水平。但有研究表明，各类降压药物的单一有效率仅为40%～50%，而不良反应发生率高达20%～25%^[3]。随着药物基因组学研究的发展，发现美托洛尔治疗高血压的效应与β1-AR及CYP2D6基因多态性有关。基因导向型用药模式是指根据患者对所选用药物的反应与其基因多态性之间的关系合理给药。有研究表明，在同等剂量条件下，美托洛尔在弱代谢型高血压患者中的血药浓度是强代谢型患者的2～3倍，且弱代谢型高血压患者发生严重不良反应的危险性比强代谢型患者高4～5倍^[4]。

本研究根据高血压患者β1-AR及CYP2D6基因多态性检验结果进行基因导向型美托洛尔个体化治疗，结果显示观察组治疗后SBP、DBP下降幅度高于对照组，且治疗总有效率高于对照组，与杨军等的^[5]报道结果相似。张峰等^[6]的前瞻性研究表明，根据CYP2D6基因多态性检验结果进行美托洛尔基因导向治疗，结果显示患者血压得到有效控制，其治疗总有效率高达90%以上，且不良反应症状较轻微。本研究结果显示，常规组和基因导向治疗组均有头痛、头晕、窦性心动过缓、乏力等不良反应发生，其中常规组不良反应发生率高于对照组，但症状均较轻微，未经处理即缓解。上述研究结果表明，根据基因导向合理选择美托洛尔用药剂量，不仅可提高其临床效果，同时安全性较高。

在药物评价中，除对药物及疗效进行评价外，还应注重药物经济性的评价。成本-效果分析的主要目的是，除节省医疗费用外，更注重药物的合理使用，从而减少药物不良反应发生。本研究中，基因导向组成本-效果比高于对照组，未充分体现出基因导向治疗具有良好的经济学价值，原因可能与目前基因检测费用高、所选用降压药物价格昂贵有关。乔崇等^[7]学者对基因导向美托洛尔治疗高血压的成本-效果分析，结果显示，与常规治疗组相比，基因弱代谢型高血压患者不仅降压效果好，同时治疗成本更低，具有良好的经济学价值；对服用同等剂量的中等代谢组和常规治疗组，其治疗成本相同，但中等代谢组降压效果更佳，其经济学价值更优，但强代谢组药物经济学价值较差。考虑到高血压治疗的根本目的是降低心脑血管疾病发生率及病死率，由于心脑血管疾病处理需高昂的医疗费用，其是高血压疾病治疗最主要的经济负担^[8]。而开展基因导向型个体化治疗方案，选择合适的药物及用药剂量，不仅疗效显著，且不良反应发生率低。相关并发症的减少，使得部分患者长期治疗成本低于常规治疗组。通过将治疗并发症的成本费用补偿用于基因分型的费用，可降低基因导向治疗成本，其具有良好的经济学价值，但上述推断还需进行进一步研究。此外，本研究时间相对较短，关于基因导向型美托洛尔治疗高血压的远期疗效及安全性，还需作进一步分析和研究。

综上所述，通过分析高血压患者β1-AR及CYP2D6基因多态性检验结果，开展以基因导向型美托洛尔个体化治疗方案，其降压效果好，安全性高，但该治疗方案短期难以实现更好的经济学价值，还需深入研究。

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