NCF2017｜刘梅林：降胆固醇治疗的过去、现在和未来

漫长的探索历程

对动脉粥样硬化的认识历经了漫长的历程。1758年，人类从胆石中分离出一种胆石结晶，1816年首次将其命名为“胆固醇”，直至1908年才明确高胆固醇血症的致病因素是胆固醇沉积，1913年最终建立了兔高胆固醇血症和动脉病变模型，此后正式拉开了动脉粥样硬化防治研究的帷幕，在整个动脉粥样硬化的防治过程中有多位科学家先后获得诺贝尔奖。

早期药物治疗研究一波三折。虽然1913年就建立了动脉粥样硬化模型，但直到20世纪60年代才开始进行大规模的药物治疗实验。他汀问世前人们尝试各种方式降低胆固醇以期降低心血管事件，最早雌激素研究结果缺乏一致性，或临床事件发生率无显著改善，或与累积生存率无必然相关性，或死亡率显著下降。右旋甲状腺素的变异性较大，且不良反应严重。雄酮＋CPIB酯联合可显著降低血脂水平，两药单用则无效。1975年发表的CDP（Coronary Drug Project）研究显示，雌激素和右旋甲状腺素由于不良事件或死亡率显著升高而提前终止用药，安妥明和烟酸组的主要终点（总体死亡率）与安慰剂组无显著差异。早期（1960～1990年）降脂二级预防试验已经观察到了药物降胆固醇可带来心血管获益，但因药物不良反应发生率高抵消了降脂带来的获益而未能广泛用于临床，甚至有观点认为降胆固醇有害无益，对于动脉粥样硬化的治疗再次陷入迷茫。

他汀时代的乐章

1976年，日本科学家远藤章通过6000余次实验发现Compactin（美伐他汀），开启了动脉粥样硬化防治的新时代，之后他汀类药物研发进入鼎盛时期，不断有新的他汀类药物陆续上市（图1），他汀防治ASCVD的临床研究也在如火如荼开展。

图1. 他汀类药物研发和上市历程

他汀二级预防循证概览

1995年发布的4S研究是一项里程碑研究，首次证实他汀治疗可降低急性冠脉综合征（ACS）伴高胆固醇患者（基线平均LDL-C水平188 mg/dl）心血管事件和总体死亡率，且药物安全性良好，从此对于动脉粥样硬化的治疗迎来曙光，对于降胆固醇的治疗也重拾信心。

1996年CARE研究显示，冠心病（CHD）伴胆固醇正常（基线LDL-C水平139 mg/dl）的患者同样能从他汀治疗中获益。

2002年LIPS研究首次证实PCI患者同样可从他汀治疗中获益，主要不良心血管事件发生风险显著降低。

随着更强效他汀的上市，进一步降低LDL-C水平成为可能，对于进一步降低LDL-C的获益探索成为可能。

2004年PROVE-IT研究显示，对ACS患者，高强度他汀将LDL-C水平降得更低一些（62 mg/dl vs.95 mg/dl），可进一步降低主要心血管事件风险。

2005年 TNT（Treat To New Target）研究在稳定性CHD患者中也得出了相似结论（77 mg/dl vs. 101 mg/dl）。

他汀一级预防循证概览

他汀二级预防开展的同时，一级预防方面的研究也在同期进行。

1995年 WOSCOPS研究显示，他汀治疗5年使单纯高胆固醇血症患者非致死性心肌梗死或CHD死亡累积发生风险较安慰剂组显著降低31％。

2003年ASCOT-LLA研究证实，高血压合并≥3个危险因素患者接受他汀治疗3.3年，非致死性心肌梗死和致死性CHD风险较安慰剂组降低36％。

2004年CARDS研究在2型糖尿病患者中证实，他汀治疗显著降低主要心血管复合终点事件发生风险37％。

2008年发布的JUPITER研究纳入的是LDL-C＜130 mg/dl、CRP≥2.0 mg/L，男性≥50岁、女性≥60岁的健康人群（当时指南并未推荐此类人群需要降脂治疗），随机分配接受安慰剂或瑞舒伐他20 mg/d治疗，中位随访1.9年发现，瑞舒伐他汀组LDL-C水平降幅达到50％（55 mg/dl vs. 109 mg/dl），全因死亡风险降低20％，主要终点首发主要心血管事件的发生风险降低达44％。

2016年HOPE-3研究对中国人群的意义重大，研究中约1/3为中国受试者，HOPE-3研究证实，即使心血风险管中危人群同样可从瑞舒伐他汀10 mg长期治疗中获益（图2）。

图2. 中危人群同样能从瑞舒伐他汀治疗中获益

他汀类药物拥有最为广泛的抗ASCVD循证基础。在各类人群中无论其性别、年龄、BMI值、吸烟状况、血压状况、eGFR值以及既往是否有血管疾病或糖尿病，都有明确的获益证据。

他汀临床获益依赖于LDL-C降幅。2016 ESC/EAS指南指出，他汀临床获益依赖于LDL-C降幅。因此我们在临床选择降脂药物时，应该考虑哪种他汀更有利于实现降脂治疗达标。STELLAR研究证实，与其他他汀相比，瑞舒伐他汀降LDL-C的疗效更为显著（图3）。他汀总体上是安全的，他汀的不良反应主要取决于使用的剂量，而与降脂的强度并不直接相关，出于疗效与安全性考虑起始强效他汀的中等剂量不失为临床更为优化的方案（图4）。

图3. 不同常用他汀的降脂疗效

图4. 他汀不良反应主要取决于使用的剂量而非疗效

非他汀药物进展

非他汀类降胆固醇药物临床研究近年来取得了很大进展，包括IMPROVE-IT研究和FOURIER研究，这些研究的最大价值在于进一步捍卫了胆固醇理论，证实了较低LDL-C水平的安全性，为临床治疗提供了更多选择。然而依折麦布和PCSK9抑制剂的获益证据和受益人群有限，分别限于ACS/CKD患者和CHD患者，且他汀基础上均未能进一步降低全因死亡和心血管死亡率；IMPROVE-IT研究中每50人治疗7年减少1例心血管事件的经济支出与临床获益需要进一步平衡；而PCSK9抑制剂长期使用的有效性和安全性尚缺乏证据，且需反复皮下注射，费用可高达1.4万美元/年，患者长期依从性尚需探讨，此类药物可作为临床重要的补充。

展 望

我们未来在血脂领域中的探索，会与我们对人类、对地球、对宇宙的探索一样，不断迸发新的思考，不断深入。我们对未来的探索充满期待，新型降脂药物或更多动脉粥样硬化防控措施将会不断展现，但可以预料的是，他汀在未来相当长的时间内仍然会扮演主要角色，希望他汀能在目前为人类带来获益的基础上，让更多有适应证的患者在使用他汀时能够实现“最大化获益，最小化不良反应”。