作者 | Self Renew
编辑 | MT
这一部分是关于在研发阶段如何进行药品的生命周期管理的内容，相信是与小编的大部分读者最为贴近的部分。
研发阶段的生命周期管理，作者认为有4个主要的原则：
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能够对该产品的临床数据和资料做有意义的改进
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能够增加该品牌在真实世界中应用的潜在病人基数
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能够使研发阶段生命周期管理项目达到较高的投资回报率
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能够通过专利保护和行政手段以进一步保护该品牌的市场独占权
以上的这些原则，具体可以落实到适应症扩展、个体化用药、给药方式的改进、药物的修饰等几个方面。
适应症扩展
适应症扩展是产品生命初期和中期最有效的生命周期管理办法。在数个疾病具有同一发病机理的情况下，针对共有机制的分子理论上就能理疗多种疾病。在此情况下，适应症扩展便成为药物开发的重要组成部分。
通常，适应症的扩展包括3种类型
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相同医生，相同疾病
。比如一个药物在于另一种药物联用时更有效果，则开发复方制剂可能能使得该药物的治疗范围从某种疾病的轻中度类型延伸至重度类型。
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相同医生，不同疾病
。抗肿瘤药物的适应症经常会从某些癌症类型延伸至其他癌症类型。
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不同医生，相同疾病
。例如立普妥的适应症开始是高胆固醇和高甘油三酯血症，后来又外推至2型糖尿病病人发生卒中和心肌梗死的预防。
在何时进行适应症的外推，这是需要慎重考虑的问题，过早可能会使得企业在不值得开发的项目上浪费更多，而过晚则可能会使得企业在该项目上失去竞争力。另外，企业需要为项目制定一个全面的适应症扩展计划，包括适应症组合、适应症扩展的先后顺序等。制定这样的计划，需要考虑很多因素，包括：临床研究进度表，审批障碍，定价和医保，在目标人群中可能出现的副作用，卫生主管部门所要求的安全性数据库，专利和市场独占权，品牌名，适应症外应用，等等。
病人亚群和个体化用药
由于大多数以往的研发项目并没有一开始就针对最能从中获益的人群，因此作为生命周期管理重要策略之一的个体化用药就应运而生。通过预先设计，将生物标志物等病人筛选方法整合进临床研究的最初设计，这已经逐步成为临床研究的基本思想之一。
按照个体化程度逐渐增强，病人筛选的方法可分为5种：
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临床主导制药。
在适应症范围内，临床医生可以将一产品应用于他认为合适的任何病人类型。
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治疗依赖药物应用序列规定
。如果药物应该在三线应用，那么病人只有在应用一线二线药物治疗失败的情况下才能用到这个产品。
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表型选择
。公司找到应用其药物能够获得治疗成功的一种生物标志物，并用它进行病人筛选。这是主动进行病人筛选的主流方法。
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基因型选择
。目前的基因型选择主要是寻找和确定肿瘤细胞的基因型，并且据此帮助适合的抗肿瘤药物的选择。
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定制选择
。这是真正的个体化治疗，目前已经有产品出现，比如诺华和Kite的CAR-T产品，比如治疗前列腺癌的疫苗Provenge。
从病人筛选的角度看，和生命周期真正相关的是表现选择和基因型选择，因为在产品生命中实施这两种方法能创造品牌价值。
病人筛选的方法有3个推动力
，即：市场监管，支付方的要求，以及对疾病的分子水平机理的理解的深入。而真正在进行病人选择时，需要考虑这种选择与市场和竞争环节的契合度、药物经济学研究结果、筛选过程的可行性、筛选标准的敏感性和特异性，以及检测的独特性，等等。
新剂量，新剂型，新给药途径和给药装置
如果药物没有严重副作用，医生倾向于增加药物剂量，减少病人的用药次数；但对于药物有严重副作用、患者为儿童或老人等这些情况，医生则需要从低剂量开始处方。因此，提供一系列可选剂量便于医生滴定最适剂量。这有助于药物的市场维护。但是，同个提供多个剂量类型也给企业增加了经营成本，因此，企业需要对相应的成本和收益进行量化。
给药物增加新剂型、新的给药途径、新的给药装置等，目的都是改善病人使用药物的依从性，从而产生有效的差异化竞争力。但是这种改善必须是真实世界里能够发生的，而不是理论上的，因此在决定对药物作这些改变时，要仔细研究病人是否有相应的需求，并且最好能有临床数据证明这些改变能产生治疗效果的提升。
药物的修饰
小分子药物的修饰包括改变晶型、形成新的盐（或醚、酯）、使用药物的前体或代谢物等等。对于大分子药物，修饰包括PEG修饰、白蛋白修饰、定点突变以改变蛋白性质等，例如胰岛素就经历了多年的不同方式的修饰，由短效逐步优化到长效。这些修饰的最终落脚点都是改善药物的药代动力学特征，提高药物的生物利用度，从而使产品形成竞争优势。
但是，随着技术的进步，诸多修饰方法已不具备专利申请所要求的“非显而易见”，而是成为了普遍的、为业内熟知的优化方法。
小编结语
本文简述的是在药物研发的过程中，企业能够或应该考虑的生命周期管理方法。在真实世界里，企业拥有不止一个研发项目，而外界有诸多企业在多个疾病领域里开展着各个层次、各个环节的竞争，决定哪个项目值得研发、哪个项目应该停止，这远远不只是一个科学问题。
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