【识林社区】优秀问答集锦14：微生物调查，BLA资料要求，研制现场核查，标准品放行，有效投诉界定，吸入装置选择等

@ 红秀

1. 不知道供试品检测结果为阴性，是没长还是长了，但是计数是符合规定的。

2.ChP2020 年版的 1105 ：微生物计数试验环境应符合微生物限度检查的要求。检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。洁净空气区域、工作台面及环境应定期进行监测。试验环境应符合要求，是微生物限度试验有效的前提条件。

故，该结果肯定是需要调查的。

可参考指导原则： PDA TR88 报告《 Microbial Data Deviation Investigations in the Pharmaceutical Industry 》。鉴于是环境监测异常，只是实验室阶段，不涉及生产阶段。

调查可考虑以下几方面：

• 确认检测人员资质，洁净区行为规范相关培训等；

• 与检测人员沟通回顾，回忆当天实验室空调系统，工作台，培养基等的状态；

• 回忆当天操作细节，如果里面有监控，可以查一下监控；

• 当天试验的 其它样品的结果，与历史检测数据进行趋势分析；

• 菌种鉴定，不知道企业是否有菌种库，如果有条件可以追溯一下来源，没有的话可以根据形态，革兰氏染色大概判断一下是什么菌。

@ 白 bai

实际经验：目前没有看到官方文件有具体说明 16.1.10 到底要放什么，我们是化药的，放的是实验室资质证书，暂时在这方面还没被提过缺陷。

其它参考：我还额外做了一些调研，刚好看到国外论坛有人问了一模一样的问题（不过没有提是否是 BLA ） CSR Appendix 16.1.10 (Interlaboratory Standardization Methods and QA Procedures) | Regulatory Open Forum (raps.org) ，这位纽约的法规事务与质量保证部副总裁 Glen Park 博士指出 ICH 确实没有提到 16.1.10 附件具体要放什么，大部分人都会放实验室资质证书，因为觉得直接留空不太好。而他认为 16.1.10 附件适用于使用了多个分析实验室的情况，需要证明多个实验室之间的标准是一致以变提供可比的数据。如果你只用一个实验室的话，则此附件可以留空。

A plain reading of the heading in ICH E3 - "Documentation of Interlaboratory Standardization Methods and Quality Assurance Procedures" - should be interpreted to mean that if you used more than one laboratory to analyze the same parameter show how you standardized across laboratories to obtain comparable data. If you used only only laboratory for the study, what is the point of "interlaboratory standardization"?

虽然上述回答没看到官方的文件作论证，不过，我还看到了一个北卡罗来纳州注册论坛（ NCRAF ）的 PPT CSR Appendices-Datasets-CRFs-2016-10-10-notes-bw.xps (ncraf.org) ，也印证了这个说法。以上，供参考。

请问近三年接受过研制现场核查的老师能不能分享下研制现场核查的经验呀？例如核查老师主要关注哪些方面，有什么需要特别注意的点，以及有什么经验可以分享下吗？（我们是主要负责制剂处方工艺开发和质量研究的 cro 公司，近 3 年参与申报的项目没有来研制现场核查过，近期有一个项目需要来进行研制现场核查）

@ 夏博良

注册现场核查的具体检查指南可参考国家药品监督管理局食品药品审核查验中心关于发布《药品注册核查工作程序（试行）》等 5 个文件的通告（ 2021 年第 30 号），研制现场检查的目的是：药学研制现场核查（以下简称研制现场核查）的目的主要是通过对药学研制情况（包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等）的原始资料进行数据可靠性的核实和 / 或实地确证，核实相关申报资料的真实性、一致性。

首先检查前需要确认项目的注册申报资料里面具体哪些资料是涉及贵公司的，才能有效的针对性准备，根据以往的经验，核查老师基本是带着申报资料直接找对应的检测仪器核对相关的数据图谱等，重点是检查实验室的检测，以下是一些检查内容准备参考：

1 、批次信息：梳理研制现场生产研究哪些批次，列出所有的批次信息并确认具体的批次用途（比如质量研究批、毒理批、工艺表征批、稳定性考察批等），对于在申报资料的批次需要准备相关的原始记录（包括批生产记录、批检验记录），并根据批次信息列出所涉及的检验仪器清单。

2 、人员信息：对于申报资料里的批次所涉及的检验人员，准备其相关的员工培训档案。

3 、设备仪器：对于申报资料里的批次所涉及的检验仪器（需准备清单，并标注具体检测哪些项目、哪些批次），根据申报资料数据图谱，核对仪器的原始数据图谱，确认其一致性，同时对于存在异常的数据和图谱，需符合相关程序规定处理。具体要求参考数据完整性。

4 、文件记录：除了批记录外，重点准备分析方法开发、工艺开发、工艺转移、方法转移、质量标注制订等相关技术文件，注意工艺转移、方法转移必须与委托方相关资料一致，其次需重点准备稳定性相关资料、标注品制订等。

5 、合同发票：准备与委托方相关的合同和发票，以便老师检查真实性。

6 、数据可靠性：虽然研制现场一般不要求按 GMP 实施，但目前检查标准越来越高，如果研制现场实验室的仪器设备能符合 GMP 要求，老师会非常满意。具体要求如下：

（九）数据可靠性

• 申报资料中的数据均应当真实、准确，能够溯源，相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应当与申报资料一致，研制单位应当采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等，以确保数据可靠。其中，方法学验证及之后影响产品质量和稳定性数据评价的研究数据尤为重要。

• 质量研究及稳定性研究中的数据（包括试验图谱）应当可溯源：红外光谱法、紫外可见分光光度法、高效或超高效液相色谱法、气相色谱法等得出具有数字信号处理系统打印的图谱，应当具有可追溯的关键信息（如图谱数据文件的存储路径、数据采集日期、采集方法参数等），各图谱的电子版应当保存完好；电子天平的称量打印记录应当可溯源；需目视检查的某些项目（如采用薄层色谱、纸色谱、电泳等检测方法的）应当有照片或数码照相所得的电子文件。

• 药物研究期间，具有数字信号处理系统设备应当开启审计追踪功能，被核查数据应当在采集数据的计算机或数据库中。审计追踪功能应当能显示对以前保留数据与原始数据所有更改情况，应当能关联到数据修改者，并记录更改时间及更改原因，用户应当没有权限修改或关闭审计追踪功能。

• 纸质图谱编码 / 测试样本编码应当与原始记录对应，可溯源。

• 电子图谱应当为连续图谱，如有选择图谱、弃用图谱情况，应当提供相应说明或依据。

• 数据应当能归属到具体的操作人员。具备计算机化系统的试验设备，其每名用户应当设定独立的账号密码，或采用其他方式确保数据归属到具体操作人。

@ 牧魂

不知道这里所说的放行是什么概念。正常的放行是用于临床或者商业化的才是真正意义的放行。 IND 阶段的，通常是叫检测，也同时为了积累更多的数据，是为 IND 申报做准备的。所以，这个时候，部分研究工作，可以先后，也可以同步进行，这个看你们的策略。当然通常是越快越好。

也只有当有标准品之后的检测，以及获得的结果，可以开具 COA ，用于 IND 注册申报。如果前后多次检测，那么会有两组数据，如果一致还好，如果不一致就比较麻烦，需要排除评估确定使用那组数据。如果说不清楚，反而可能影响项目进展。

如果后面 IND 申报之后，监管机构没有异议，那么就会进入早期临床，那么如果需要使用 IND 样品作为临床样品，那么需要对这些批次进行放行。当然，这时候的放行，可能是叫补充放行，如果不满足放行要求，可能需要重新制备临床样品用于早期临床。而且可能注册申报提交上去，监管方可能要求你注明哪些是拟用于临床的样品。

@JJF

需要先完成标定。产品的放行在 GMP 中的要求质量评价应当有明确的结论。在未完成标准品标定的情况下，无法确保放行的产品的检测结果是否符合要求。

GMP 第二百三十条 产品的放行应当至少符合以下要求：

（一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容：

1. 主要生产工艺和检验方法经过验证；

2. 已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；

3. 所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；

4. 变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；

5. 对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核 ;

6. 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已 经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一 并处理。

（二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；

（三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行；

（四）疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。