KRAS-G12C抑制剂（如MRTX849）的问世标志着精准治疗在传统上被视为“不可成药”KRAS蛋白领域的里程碑。这些新型疗法为非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）患者提供了前所未有的治疗选择。然而，随着临床应用的深入，耐药问题逐渐显现，成为限制疗效的重要障碍。与此同时，多药耐药（MDR）现象也成为恶性肿瘤治疗中的一大难题。MDR与癌细胞通过药物外排泵（如ABC转运蛋白家族）降低药物浓度密切相关。其中，ABCC1（又称MRP1）作为经典MDR相关基因，能够通过转运化疗药物、代谢物等发挥多药耐药作用。尽管ABCC1在化疗耐药中已有广泛研究，其在KRAS-G12C抑制剂耐药中的作用尚属未知领域。美国西南大学医学研究中心的唐道林教授领衔在Science Advances发文：SRC kinase drives multidrug resistance induced byKRAS-G12C inhibition。研究首次揭示了SRC激酶在KRAS-G12C抑制剂耐药性中的核心驱动作用。长期使用MRTX849会导致MAPK信号通路的异常重新激活，这种现象与耐药性密切相关。通过基于已发表的全基因组CRISPR筛选数据，研究发现ABCC1基因是KRAS-G12C抑制剂耐药的重要驱动因素。进一步研究表明，ABCC1的表达由SRC激酶依赖的JUN活性调控。在耐药细胞中，SRC与RAF1蛋白的相互作用显著增强，激活了RAF-MEK-ERK信号通路，从而上调JUN活性，最终导致ABCC1表达增加并形成耐药表型。值得注意的是，ABCC1的高表达使细胞能够高效外排KRAS抑制剂，降低药物在细胞内的有效浓度，成为耐药性的重要物质基础。这为ABCC1介导的多药耐药与靶向药物耐药之间建立了新的关联。为验证SRC-JUN-ABCC1轴在耐药形成中的关键作用，团队筛选了多种FDA批准的药物组合，最终确定SRC抑制剂达沙替尼为最佳候选药物。达沙替尼通过靶向SRC激酶活性，有效抑制了JUN和ABCC1的表达。在耐药细胞系、患者来源类器官模型以及小鼠肿瘤模型中，达沙替尼与MRTX849联合治疗均显示出显著的抗肿瘤效应，尤其是在ABCC1表达高的耐药肿瘤中展现了强大的抑制能力。在耐药细胞中，SRC与RAF1的结合增强，启动了MAPK信号通路的异常激活。此外，靶向SRC的高选择性共价抑制剂DGY-06-116展现了与达沙替尼相似的协同抗肿瘤效果。相比于达沙替尼多靶点的特性，DGY-06-116专注于SRC激酶的特异性抑制，为未来开发高效、低毒的联合治疗策略提供了方向。本研究不仅明确了KRAS-G12C抑制剂耐药的核心分子机制，还揭示了SRC抑制剂在联合治疗中的潜在价值。SRC-JUN-ABCC1信号轴可能成为针对耐药肿瘤的重要治疗靶点。考虑到ABCC1在多药耐药中的重要作用，该通路的进一步研究可能为治疗其他耐药肿瘤提供重要思路。此外，肿瘤耐药性通常由多种机制共同驱动，因此结合其他靶向治疗及免疫疗法或许能进一步提升疗效。未来，通过对SRC-JUN-ABCC1轴的深入研究，有望开发出精准且持久的联合治疗方案，从而惠及更多KRAS-G12C突变癌症患者。本研究由美国西南大学医学研究中心的唐道林教授领衔，宋欣欣博士为第一作者并并列通讯作者。研究团队由多学科国际合作组成，包括来自美国西南大学医学研究中心的Dr. Kenneth Westover、巴黎大学、Gustave Roussy癌症中心和科罗拉多大学等机构的研究者。原文链接：
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adq4274
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