原创 | FDA专家组12：4支持Neratinib上市

今天FDA专家组以12：4大比分支持Puma Biotech的EGFR/HER2双抑制剂Neratinib上市用于HER2阳性早期乳腺癌患者手术后的维持疗法。Nera在一个叫做ExteNet的三期临床中比安慰剂降低复发风险。这个试验中患者手术后使用一年赫赛汀后分别使用Nera和安慰剂，结果第二年Nera降低34%复发风险。跟踪5年数据显示Nera比安慰剂降低27%复发风险。但Nera有严重的腹泻副作用，95%以上患者有腹泻、40%发生至少一次3级腹泻、17%患者因此退出试验，但这个副作用可以在一定程度上用药物控制。受今天消息影响，这几年Puma股票继周一上扬40%后今天又涨了25%。

虽然Puma一周上涨近70%，但其市值与巅峰时期比还是跌了3/4，当然比IPO的几美元比是升值很多。Nera是Puma从辉瑞收购的一个不可逆EGFR/HER2双抑制剂，辉瑞自己保留的另一个泛HER不可逆抑制剂dacomitinib在2014年的两个非小细胞肺癌三期临床中失败。Nera自己也是一波三折。2014年ExteNet顶层数据公布Puma几分钟内暴涨三倍，但投资者后来发现受益患者绝对数目不大、而腹泻副作用远超过其它类似抗癌药物。加上对其长期疗效的担心，这几年Puma基本上一路下滑。

今年罗氏公布了其HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta在一个叫做Aphinity的三期临床试验结果，更加深了投资者对Puma的怀疑。这个试验比较Perjeta/赫赛汀/化疗组合与赫赛汀/化疗组合控制早期HER2阳性乳腺癌手术后转移复发的疗效。虽然Aphinity只公布用药一年数据，而且具体数据没有公布，但投资者普遍认为Perjeta将成为Nera的强劲对手，当天Puma一度下滑33%。

一个关键因素是Perjeta似乎安全性好于Nera，而维持疗法对安全性要求高于晚期肿瘤治疗。Perjeta和葛兰素的可逆HER2/EGFR抑制剂Tykerb都是从晚期转移乳腺癌开始进入市场，但Nera虽然是不可逆抑制、副作用也很大却首先进入维持疗法，令Nera成为少数没有晚期转移适应症就进入维持疗法的抗癌药物。另外Nera实际是与安慰剂比较，而Perjeta在赫赛汀/化疗背景上显示附加疗效，这在竞争中可能也会影响医生的选择。

Tykerb则在8000多人的ALTTO试验中作为维持疗法彻底失败。虽然ALTTO患者手术后用的是化疗，但Tykerb与赫赛汀联合或次序用药都未能击败赫赛汀。Tykerb与Nera机理相同，选择性也是所有上市激酶抑制剂中最好的之一。Tykerb在对安全性要求很高的维持疗法领域应该是占有绝对优势，但是最后结果却出乎多数人预料。姜太公原来只是个钓鱼的，诸葛亮出山前也只是一个业余歌手，多数新药在早期也是混迹于市井，无人能识。伯乐固然重要，但新药成功更多是靠运气。虽然Nera即使上市也还面临诸多变数，但今天是Puma庆祝的时刻。