骨关节炎（OA）是一种非常普遍的慢性关节疾病，估计到2050年全球将达到10亿例，是全球范围内疼痛和残疾的主要原因，但目前还没有批准的改善疾病的OA药物，治疗仅限于在手术干预之前的症状管理。因此，有必要确定微创分子生物标志物，可以在预防性干预仍然存在的情况下用于检测OA，并更好地对个体进行分层。microRNA已经作为肌肉骨骼疾病（如骨质疏松症）的生物标记物用于临床，且microRNA是已知的OA病理驱动因素，因此是有希望的治疗靶点，可以很容易地以靶向方式用小分子进行调节。
近日，杂志Nature communications上发表了一篇题为“Circulating miR-126-3p is a mechanistic
biomarker for knee osteoarthritis”的文章。本研究中，作者旨在识别膝骨性关节炎相关循环microRNA。结果发现，miR-126-3p在膝关节OA期间升高，并且作为治疗手段，也可缓解疾病进程和减轻OA严重程度，支持其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
图片来源：Nature communications
循环miR-126-3p可作为膝关节OA生物标志物
作者利用了两个现有的microRNA测序数据集，采用无偏倚的方法鉴定与膝关节OA和非OA相关的循环microRNA。分析发现其中3个差异表达 microRNA是共同的：miR-126-3p， miR-30c-2-3p和miR-144-5p。其中，miR-126-3p表现出最高的丰度，且具有最低的p值。
下一步，作者使用OA队列验证血浆中miR-126-3p、miR-30c-2-3p、miR-144-5p的含量。结果发现与非OA人群相比，miR-126-3p在OA队列中KL≥2人群显著升高(图A)。血浆miR-126-3p与KL等级显示出显著的正相关（图B）。miR-126-3p模型在区分KL≥2膝OA和髋关节OA方面具有高准确性，AUC = 0.91 （图C）。以上结果说明，循环miR-126-3p是膝OA的一个有希望的候选生物标志物。
循环miR-126-3p可作为膝关节OA生物标志物。
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作者使用RT-PCR检测了OA患者软骨下骨、髌下脂肪垫、滑膜、前交叉韧带、半月板和关节软骨中的成熟miR-126-3p。结果发现成熟miR-126-3p水平在软骨下骨、脂肪垫和滑膜中最高（图A），且与血浆miR-126-3p水平存在显著的正相关（图B）。测量膝关节OA组织外植体的条件培养基发现，脂肪垫最活跃地产生和分泌 miR-126-3p（图D-G）。综合以上结果，推测循环miR-126-3p起源于膝关节OA脂肪垫。
膝关节OA脂肪垫是miR-126-3p的推测来源。
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作者利用小鼠部分内侧半月板切除术（PMX）模拟膝关节OA，在术后4周比较了PMX和假手术小鼠血浆中的miR-126-3p，发现相对于术前水平平均增加2.3倍 (图B)。从术后四周开始（即KL≥2）对小鼠进行miR-126-3p模拟治疗，降低了PMX小鼠的OARSI评分，反映了更少的软骨损伤（图D）；滑膜炎评分更低，仅反映了轻微的滑膜炎（图F)。综上所述，在临床前模型中，miR-126-3p治疗都能改善膝关节OA的预后。
miR-126-3p可减轻膝关节OA的严重程度。
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miR-126-3p在膝关节OA中具有抗血管生成作用
转染miR-126-3p后，其直接基因靶点SPRED1，ADAM9，IRS1和VEGFA的表达都降低了。转染miR-126-3p的内皮细胞形成3D管状结构的能力降低（图E）。滑膜和软骨下骨，与血管生成相关的多个指标显示，miR-126-3p组与对照组相比减少（图F， G）。总的来说，这些发现表明miR-126-3p可以减少膝关节OA的血管生成。不仅如此，进一步的研究结果还表明，miR-126-3p可能通过直接减少血管生成，间接减弱与硬化症和骨赘病相关的成骨，与代谢和信号干扰相关的脂肪生成，以及与滑膜炎相关的炎症反应来减轻膝关节OA。
miR-126-3p在膝关节OA组织中显示抗血管生成作用。
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本研究旨在识别与膝骨性关节炎相关的循环microRNA。在四个独立的队列中，循环miR-126-3p在膝关节骨关节炎中与对照组相比升高。在6个原发性膝关节骨性关节炎组织中，miR-126-3p在软骨下骨、脂肪垫和滑膜中表达最高，在软骨中表达最低。在手术小鼠膝关节骨关节炎模型中进行静脉注射和关节内miR-126-3p模拟治疗后，疾病严重程度降低。在人类膝关节骨关节炎生物样本中，miR-126-3p模拟治疗减少了与血管生成相关的基因和标记，以及与骨生成、脂肪生成和血管生成继发的滑膜炎过程相关的基因。研究结果表明，miR-126-3p在膝关节骨关节炎中升高并减轻疾病严重程度，支持其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
