Cancer Res | 南京大学王雷等团队研究揭示缺氧刺激PYGB酶活性促进糖原代谢和胆管癌进展

胆管癌（CCA）是一类来源于胆道的异质性恶性肿瘤，其全球发病率逐渐上升，占原发性肝癌的约15%以及胃肠道恶性肿瘤的3%。 这些肿瘤通常无明显症状，且由于其高度侵袭性和对化疗的耐药性，导致预后不良。从解剖学角度，胆管癌可分为三种亚型：肝内胆管癌（iCCA）、肝门区胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA），每种亚型均有不同的危险因素和临床特征。通过基因组学和遗传学分析，揭示了多种驱动基因和关键的信号通路与CCA的发展密切相关，包括KRAS体细胞突变、IDH1/2改变、AKT和NICD激活，以及YAP/Hippo通路的失调。 尽管获得了这些见解，但针对这些分子靶点的靶向治疗仍然难以实现，强调了创新治疗策略以改善患者预后的迫切需求。

在代谢方面，CCA表现出显著的糖酵解和糖原稳态的转变，以维持其快速增殖。 一个显著特点是糖原代谢的突出作用，肿瘤细胞动态合成糖原以增强葡萄糖摄取并建立能量储备。 糖原合成和分解分别由糖原合成酶（GS）和糖原磷酸化酶（PYG）两种相对抗的酶严格调控。最新的研究表明，在肿瘤微环境中，糖原分解相较于糖原合成占主导地位，为肿瘤细胞的增殖和生物合成提供必要的能量底物。PYG作为糖原分解的关键限速酶，促进α-1,4-糖苷键的顺序断裂，释放葡萄糖-1-磷酸，随后被磷酸葡萄糖变位酶（PGM）转化为葡萄糖-6-磷酸（G6P）。以往研究已经表明，PYG的三种组织特异性异构体——PYGL（肝脏型）、PYGM（肌肉型）和PYGB（脑型）在多种恶性肿瘤中异常表达，促进肿瘤的发生、恶性进展和药物耐受性。 然而，迄今为止，糖原磷酸化酶在CCA中调控糖原分解的具体作用仍未明确。

模式机理图（图片源自 Cancer Research ）

外源性刺激和内源性细胞适应在肿瘤代谢和肿瘤进展的维持中发挥着关键作用。由于血管化差，肿瘤细胞暴露于氧气和营养物质供应有限的波动微环境中。 外源性葡萄糖和糖原，作为葡萄糖的内源性储库，均可作为初始糖酵解底物。事实上，肿瘤细胞主要利用外源性葡萄糖进行能量生产。然而，最新的研究表明，在早期外源性刺激后，内源性糖原而非外源性葡萄糖成为主要的碳源用于能量生成。例如，研究表明，维生素C缺乏通过影响糖原合成和分解，主要影响肝脏葡萄糖代谢，而非葡萄糖异生或外周葡萄糖摄取。此外，研究还表明，在抗原刺激下，内源性糖原优先被动员用于早期召回反应，从而使外源性葡萄糖变得可有可无。 值得注意的是，相较于外源性葡萄糖，糖原分解有助于快速生成G6P，而无需上调葡萄糖转运蛋白或消耗ATP。尽管这些发现暗示了外源性刺激和糖原稳态之间复杂的相互作用，但CCA细胞中糖原分解的持续原因尚未确定。

该研究通过综合分析方法，观察到糖原磷酸化酶脑型（PYGB）在CCA组织中的显著上调。 在缺氧条件下，CCA表现出依赖磷酸甘油酸激酶1（PGK1）的方式增强PYGB活性，促进糖原分解，从而增强有氧糖酵解。作者证明了PYGB在内质网应激诱导的细胞凋亡和胆管癌发生中的作用。 在体内外实验中，作者的计算筛选结果发现，卡维地洛作为一种强效的PYGB药理抑制剂，能够抑制CCA的肿瘤发生和进展，为其作为CCA治疗干预的潜在小分子提供了依据。