Mol Cell | 冷方伟等揭示FoxP3在Treg中转录调控机制的多样性和复杂性

调节性T细胞 （Regulatory T cells， Tregs ） 是CD4 ⁺ T细胞的一个重要分支，可通过抑制免疫功能参与维持自身免疫耐受，防止自身免疫疾病，也参与肿瘤细胞逃避机体免疫监视。FoxP3是调节性T细胞的关键转录因子，在调节性T细胞的发育和功能中发挥重要作用，FoxP3基因突变会引发一系列自身免疫疾病。

2025年4月2日，来自哈佛医学院和霍华德·休斯医学研究所的 Sun Hur 团队联合 Taekjip Ha 团队 （由冷方伟和Raquel Merino担任第一作者） 在 Molecular Cell 上发表了文章 Ultrastable and Versatile FoxP3 Ensembles on Microsatellites ， 从分子层面揭示了FoxP3转录调控机制的多样性和复杂性，对于理解FoxP3如何在不同环境中发挥基因调控功能具有重要意义 【1】 。

Sun Hur团队2022年发表于Immunity的研究 【2】 （详见Bioart报道： Immunity | 冷方伟/张文翔揭示FoxP3两种不同的二聚化状态对调节性T细胞功能的影响 ） 报道FoxP3的功能构象为头对头 （Head-to-He a d） 二聚体，而非以往普遍认为的交 换二聚体 （swap-dimer） 。FoxP3通过其独特的头对头二 聚体结构识别大于18bp 的长DNA序列 （Canonical FKHM为7bp） ，大大增加了其识 别序列的特异性。基于这一发现，该团队20 23年发表于Nature的工作 【3】 （详见Bioart报道： Nature | 张文翔/冷方伟等揭示FoxP3在Treg细胞的新型调控机制 ） 进一步挖掘其广泛的生理结合位点，发现FoxP3优先识别TnG微卫星DNA序 列 （TnG microsatellites） ，通过形成独特的 梯子状结构桥接两个DNA分子介导增强 子-启动子环化 （Enhancer-promoter loop, EPL） ，以协调Tregs基因 调控网络。

TnG微卫星D NA包含多种短串联重复序列，如TTG、TTTG和TTTTG，并在基因组中的分布存在显著差异。该Molecular Cell文章进一步系统揭示了FoxP3如何通过截然不同的分子机制识别不同类型的TnG微卫星DNA。研究发现，当FoxP3识别TTTTG微卫星DNA时，形成独特的三叉戟状结构桥接三个DNA分子；而在识别TTG微卫星DNA时，则采用稳定的圆柱体状结构，桥接四个DNA分子。这一发现表明，FoxP3不仅能够桥接两个DNA分子，还能同时桥接多个基因位点以重塑染色 质的三维结构，拓展了我们对FoxP3在基因调控中功能的认识。

进一步分析FoxP3介导的多种DNA桥接方式后，研究人员发现，FoxP3特有的RBR结构域具有高度的柔韧性，使其能够灵活适应不同的蛋白质组装方式，从而作用于多种不同的基因位点。此外，研究利用单分子荧光共振能量转移实验 （single-molecule FRET, smFRET） ，探讨了溶液环境下FoxP3桥接多个DNA分子的稳定性。结果显示，即便在较低浓度下，FoxP3也能有效诱导高度稳定的DNA桥接，同时进一步验证了其稳定桥接多个DNA分子的能力。研究还发现，核小体介导的局部DNA弯曲可显著促进FoxP3介导的DNA桥接，这一发现揭示了核小体在FoxP3调控染色质三维结构中的重要作用，为进一步理解FoxP3基因调控功能提供了新的视角。

综上， 这项研究从分子层面系统揭示了FoxP3转录调控机制的多样性与复杂性，为理解FoxP3如何在不同环境下执行基因调控功能提供了重要依据。 FoxP3在核小体的协助下桥接多个基因位点的能力揭示了其在重塑染色质三维结构方面的全新功能。该研究团队的一系列工作完整展现了FoxP3作为调节性T细胞关键转录因子， 如何通过特有的适应性蛋白质组装机制识别不同基因位点以调控基因表达，进而影响调节性T细胞的发育和功能，这一机制或可推广至其他转录因子。

哈佛医学院的冷方伟博士和Raquel Merino为本文的共同第一作者，Sun Hur教授和Taekjip Ha教授为通讯作者。Sun Hur团队的王曦博士和张文翔博士也为研究做出贡献。

冷方伟博士已加入首都 医学科学创新中心，实验室将围绕蛋白质互作、染色质三维结构及表观遗传修饰等方面系统研究调节性T细胞的工作机制。详见 https://www.cimrbj.ac.cn/channel/1896742745033281536.html 。欢迎感兴趣的研究生和 博士后加入。

原文链接：

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00198-4

制版人： 十一

1. Leng F*, Merino R*, Wang X, Zhang W, Ha T, Hur S. Ultrastable and Versatile FoxP3 Ensembles on Microsatellites . Molecular cell . 2025.

2. Zhang W*, Leng F*, Wang X, Ramirez R, Park J, Benoist C, Hur S. FoxP3 recognizes microsatellites and bridges DNA through multimerization. Nature , 2023. Doi: https://www.nature.com/articles/s41586-023-06793-z

3. Leng F*, Zhang W*, Ramirez RN, Leon J, Zhong Y, Hou L, Yuki K, van der Veeken J, Rudensky AY, Benoist C, Hur S. The transcription factor FoxP3 can fold into two dimerization states with divergent implications for regulatory T cell function and immune homeostasis. Immunity . 2022 Aug 9;55(8):1354-1369.e8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.002

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