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NAR丨黄国瑞/宁光团队揭示WBSCR16调控线粒体16S rRNA加工进而决定脂肪组织细胞的底物选择以调控糖脂代谢稳态的机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-28 17:30

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线粒体是哺乳动物细胞内最重要的半自主细胞器，也是进行细胞糖脂能量代谢的重要场所。线粒体基因组（mtDNA）是环形的DNA双链，编码了13个蛋白、2个核糖体RNA （r RNA）和22个转运RNA (tRNA) 。线粒体的rRNA在调节mtDNA编码基因的表达和细胞能量代谢方面扮演着重要角色。尤其是线粒体的16S rRNA，它是线粒体核糖体大亚基的组成部分，决定了mtDNA编码的13个蛋白的翻译进程。尽管前期研究已经表明线粒体RNA的加工过程与细胞核RNA完全不同，但线粒体中调控16S rRNA加工成熟的具体机制仍然不清楚。此外，线粒体编码基因的表达如何调节糖脂代谢活跃的脂肪组织维持机体能量稳态需进一步深入研究。

上海交通大学医学院附属瑞金医院黄国瑞/宁光团队长期致力于线粒体功能与代谢性疾病的研究。团队前期研究首次报道WBSCR16 （也称作RCC1L）定位于线粒体，并作为GEF蛋白参与OPA1介导的线粒体融合过程调节细胞凋亡（ Cell Report s , 2017 ）。然而，WBSCR16调控线粒体能量代谢的功能及其机制仍不明确。

2025年2月10日，上海交通大学医学院附属瑞金医院 黄国瑞 研究员/ 宁光院士团队合作在 Nucleic Acids Research 在线发表了题为 WBSCR16 is essential for mitochondrial 16S rRNA processing in mammals 的研究论文，该研究 深入揭示了蛋白WBSCR16调控哺乳动物细胞线粒体 核糖体16S rRNA加工 进而决定脂肪组织代谢底物选择并调控机体能量代谢稳态的机制功能。

研究团队通过构建脂肪特异性 Wbscr16 基因敲除（ Wbscr16 ^-/- ）小鼠模型，并结合细胞实验，发现WBSCR16缺失线粒体结构和功能发生显著变化。具体表现为线粒体嵴结构松散，16S rRNA水平显著降低，核糖体组装异常，多个线粒体编码的呼吸链蛋白水平下降，最终导致线粒体氧化磷酸化功能受损。

进一步研究表明，WBSCR16缺失导致未加工的16S rRNA前体水平上升，提示WBSCR16参与16S rRNA加工。深度测序分析显示，未切割片段在16S和ND1之间tRNA的5'端堆积。RNA免疫共沉淀（RIP）和RNA pull-down实验表明，WBSCR16特异性结合16S rRNA，可能调控其加工成熟。

接下来，该研究探讨了WBSCR16是否通过调控线粒体RNase功能参与16S rRNA的加工。结果显示，WBSCR16能够直接与RNase P的催化亚基MRPP3结合。体外实验和SPR分析（Kd=36.97 nM）进一步验证了二者的直接相互作用。RIP实验结果发现，WBSCR16过表达可增强MRPP3与16S rRNA的结合，而其敲低或突变体表达则削弱了这种结合。上述结果表明WBSCR16通过募集MRPP3至16S rRNA新生转录本，特异性促进16S rRNA的加工成熟。

那么，WBSCR16缺失对脂肪组织和机体的能量代谢有何影响呢？该研究发现脂肪组织WBSCR16缺失小鼠有更高的血浆葡萄糖水平和更低的游离脂肪酸（NEFA）水平，提示其代谢底物偏好可能发生改变。体外结果表明WBSCR16敲除细胞的葡萄糖利用显著下降，但脂肪酸代谢增强。动物的 ¹⁸ F-FDG PET/CT扫描显示，WBSCR16敲除小鼠的褐色脂肪组织（iBAT）葡萄糖摄取降低。RNA测序和代谢组学分析进一步揭示，WBSCR16缺失导致iBAT中脂肪酸氧化相关基因（如 Acot2 、 Scd3 ）表达显著上调，而葡萄糖代谢受损。上述结果表明，WBSCR16缺失使线粒体更倾向于利用脂肪酸作为代谢底物进行能量代谢活动。此外，WBSCR16缺失小鼠在高脂饮食下表现出显著的肥胖抵抗性，脂肪酸代谢增强。这些结果表明，WBSCR16通过调节线粒体16S rRNA的成熟，影响线粒体代谢功能和代谢底物的选择，进而调节能量代谢。

为了进一步阐明WBSCR16对16S rRNA加工和能量代谢的影响，研究团队还构建了棕色脂肪组织中特异性过表达WBSCR16的小鼠模型（ Wbscr16 ^UCP1tg ）。结果显示，WBSCR16过表达导致成熟的16S rRNA水平上升，未加工前体显著减少。 Wbscr16 ^UCP1tg 小鼠的iBAT线粒体形态发生显著变化，包括线粒体嵴管状结构增加、线粒体变小且数量略有增加。与此同时， Wbscr16 ^UCP1tg 小鼠血浆葡萄糖水平降低，WBSCR16过表达的MEFs细胞葡萄糖利用增加。此外，高脂饮食处理后， Wbscr16 ^UCP1tg 小鼠的体重和脂肪量增加。这些变化与脂肪组织WBSCR16敲除小鼠的表型相反，进一步证明WBSCR16通过调节16S rRNA加工，维持脂肪组织的糖脂能量代谢稳态。

综上所述，该研究 不仅揭示了 WBSCR16在哺乳动物线粒体16S rRNA加工中的关键作用 ， 还阐明了其维 持脂肪组织糖脂能量代谢稳态 的重要性。这些发现为理解线粒体功能和代谢调控提供了新的理论基础，并为开发针对糖脂代谢紊乱相关疾病的治疗策略提供了潜在的靶点。

图1. WBSCR16调控线粒体核糖体16S rRNA加工维持脂肪组织糖脂代谢稳态

上海交通大学医学院附属瑞金医院博士后张圣洁（现为上海交通大学医学院附属第一人民医院助理研究员）、上海交通大学医学院附属瑞金医院博士研究生董姿为论文共同第一作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院黄国瑞研究员和宁光院士为本文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkae1325

制版人：十一

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