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Cell | 王英晓/刘龙伟等开发新型超声调控的EchoBack-CAR T细胞实现精准长效实体瘤杀伤

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-04-03 08:48

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CAR-T 细胞疗法通过基因工程改造 T 细胞，使其表达能够识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（ CAR ），从而高效杀伤肿瘤细胞。然而，在实体瘤治疗领域， CAR-T 细胞面临诸多挑战。首先，脱靶毒性（ on-target, off-tumor toxicity ）是 CAR-T 疗法在实体瘤治疗中的主要障碍之一。由于实体瘤的肿瘤抗原往往在正常组织中也有表达， CAR-T 细胞可能会攻击健康细胞，引发严重的副作用。为降低风险，临床上通常需要降低 CAR-T 细胞剂量，这使得治疗效果大打折扣。其次， CAR-T 细胞的持久性问题也是限制其应用的一大难点。在实体瘤微环境中， CAR-T 细胞容易因持续激活而迅速发生 T 细胞耗竭，从而导致抗肿瘤能力下降，难以实现长期疗效。此外，虽然近年来开发了一些可控型 CAR-T 细胞，希望通过外部刺激实现 CAR 的可调控表达，以降低脱靶风险，但现有策略的激活时间较短，难以提供持续稳定的治疗效果。因此，开发一种能够精准控制、长效激活且安全性更高的 CAR-T 疗法，成为迫在眉睫的难题。

2025年4 月 2 日，南加州大学（ University of Southern California, USC ）生物医学工程系王英晓团队刘龙伟博士等在 Cell 期刊在线发表了文章“ Engineering Sonogenetic EchoBack-CAR T Cells ” 。研究团队开发了一种全新的基于超声精准调控的 CAR-T 疗法， EchoBack-CAR T 细胞，大幅提升实体瘤治疗的精准性、持久性和安全性。

在这一研究中，团队首先采用了一种进化平台（ sort-seq ），用于高通量筛选高敏感超声响应启动子，以增强 CAR 分子在超声刺激之下的表达。 EchoBack-CAR T 细胞在相同超声能量的刺激下，能够产生更高水平的 CAR 分子，精准激活 , 从而增强抗肿瘤能力。在无超声刺激时则保持相对静息状态，从而有效减少脱靶毒性，降低非特异性攻击对正常组织的影响，提高治疗安全性。其次，他们还设计了一种正反馈回路，使得 EchoBack-CAR T 细胞在超声刺激后能够通过感知周围肿瘤细胞来自我增强其活性，从而克服传统 CAR-T 细胞的抗原刺激下调问题。同时这一设计显著降低了 CAR-T 细胞耗竭，有效提升了 CAR-T 细胞的持久性，使其在肿瘤微环境中能够长期保持强大的杀伤能力。

图 1. 超声可控的长效 CAR-T 细胞疗法

进一步研究发现，与传统持续表达型 CAR-T 细胞相比， EchoBack-CAR T 细胞在长期肿瘤刺激后仍保持较高的细胞毒性，并且其耗竭显著降低。这表明， EchoBack-CAR T 细胞通过间歇性超声刺激，可以在肿瘤微环境中长期维持抗肿瘤活性。研究团队在胶质母细胞瘤（ GBM ）模型中测试了这一技术。实验结果显示， EchoBack-CAR T 细胞在超声刺激下能够显著抑制肿瘤生长，治疗效果超过传统的 CAR-T 细胞，并且不会对正常组织产生毒性。

EchoBack-CAR T 细胞的模块化设计使其能够灵活应用于不同类型的实体瘤。研究团队还开发了针对前列腺特异性膜抗原（ PSMA ）的 EchoBack-PSMACAR T 细胞，并在前列腺癌模型中验证了其有效性。实验结果显示， EchoBack-PSMACAR T 细胞在超声刺激下能够显著抑制前列腺癌生长，并且不会对低水平 PSMA 表达的正常组织产生毒性。