GLP-1、ADC、双抗……是2024年创新药行业的高频词汇，相关交易层出不穷，以上热门靶点和创新技术为多个疾病领域带来了治疗突破，填补了诸多临床未满足需求。
创新药的故事持续演绎，不断有创新疗法经过临床研究的验证走向成功。去年末，医药魔方从疾病负担和靶点角度筛选了
8项值得关注的研究
，其中有6项在2024年揭晓结果，喜悲参半。当下
，基于医药魔方TrialCube数据库，我们从843项预计在
2025年
完成的III期临床试验中筛选出特别值得关注的10项研究，供大家参考。
2025年值得期待的10项III期研究
注：医药魔方整理
在β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体抑制剂（ARB）等多种类型降压药物出现后，高血压患者的降压需求得到了极大的满足。但是，仍然有一半的患者无法实现较好的血压控制效果。
大约25%的高血压源于醛固酮水平失调。醛固酮水平受肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）调控，因而阻断RAAS是大部分现有降压药物的主要机制，例如阿利吉仑
（肾素抑制剂，抑制血管紧张素原转化为血管紧张素I）
、卡托普利
（ACEI，抑制血管紧张素I转化为血管紧张素II）
、缬沙坦
（ARB，阻断血管紧张素II与其受体的结合）
等。不过，
目前还没有针对性抑制醛固酮（aldosterone）合成的药物上市
。
醛固酮合成酶（ALDOS，由CYP11B2基因编码）是一个较为新颖的研究方向，其关键之处在于
可调控醛固酮合成的最后3个步骤
，因而是抑制醛固酮合成的理想靶点。
不过，由于CYP11B2基因与编码皮质醇合成酶的CYP11B1基因的序列同源性较高（93%），药物选择性差会导致患者的皮质醇水平也受到影响，因而
控制选择性是开发ALDOS抑制剂必须解决的一个大难题
。已上市的奥西卓司他（Novartis/Recordati）便是一款未能分离CYP11B1与CYP11B2选择性的产品，因而其仅获批了库欣综合征适应症。
目前，全球已有2款针对高血压的ALDOS抑制剂进入III期阶段，即Baxdrostat（阿斯利康）和Lorundrostat（
Mineralys Therapeutics
）
。临床前数据显示，
Baxdrostat和Lorundrostat的CYP11B2/CYP11B1选择性分别为>100倍和374倍。
这两款药物均已有II期研究数据披露。
Baxdrostat和Lorundrostat的II期研究降压数据
从II期研究数据来看，
Baxdrostat和Lorundrostat的降压效果差距不大，而且
研究中均未出现皮质醇水平异常的情况
。这两款药物的降压III期研究预计均将在2025年完成，届时可进一步知晓其抗高血压潜力。按登记数据来看，
Lorundrostat将比
Baxdrostat早7个月完成，我们可以先期待一下
Lorundrostat的数据。
大多数肿瘤类型已经拥有多样化的治疗选择，但胶质母细胞瘤（GBM）是其中的例外。
GBM是最常见也是最具侵袭性的一种脑肿瘤，被称为“脑瘤之王”，约占原发性恶性中枢神经系统肿瘤的46.1%
。手术和放化疗是这类患者的传统治疗策略，但预后不佳。恶性胶质瘤患者5年总生存率不足10%。
目前，
GBM的靶向治疗药物仅包括贝伐珠单抗和
伯瑞替尼
，其中后者仅限于
PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤患者使用。除此之外，
Novocure和再鼎医药合作开发的肿瘤电场疗法
TTFields也可用于治疗GBM
。
研究表明，脂肪酸合成酶（FASN）是调节脂质代谢的最重要的蛋白质之一。许多实体瘤和血液肿瘤都过度表达FASN，包括复发性GBM等。
地尼法司他（
ASC40
）是歌礼制药自
Sagimet Biosciences引进的一款脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂
，可
抑制肿瘤细胞能量供应和扰乱肿瘤细胞膜磷脂组成
。
II期
临床数据显示，GBM患者接受地尼法司他联合贝伐珠单抗治疗后，
客观缓解率（ORR）达到了65%
，其中完全缓解（CR）和部分缓解（PR）分别占17%和39%。此外，
无进展生存期（PFS）达到6个月的患者比例为47%
，明显高于过往贝伐珠单抗单药治疗的6个月PFS
历史数据（16%）
。
歌礼制药针对GBM开展的III期
ASC40-301研究将于2025年6月完成。该研究若能获得积极结果，
地尼法司他有望成为GBM患者的突破性治疗药物。
NO.3 社恐人群的第二个希望
社恐是一种严重的焦虑症，其特征是对社交或与表现相关的情况持续、强烈的恐惧。美国大约有2370万成人社恐患者，我国每年大约有560万人确诊社恐。目前尚无速效、按需治疗社恐的疗法获批。当前的护理标准为抗抑郁药和苯二氮卓类药物的超说明书使用，其具有显著的潜在副作用和安全性问题。
此前鼻喷雾剂PH94B（fasedienol）曾在III期研究中展现出对社恐有疗效的迹象，但其疗效仍然存疑，并且临床设计也有不合理的地方，因此PH94B仍在反反复复验证其社恐治疗效果。
BNC210是Bionomics开发的一款靶向α7烟碱乙酰胆碱受体（α7 nAChR）的负向变构调节剂，已获FDA授予快速通道资格，用于治疗
创伤后应激障碍（PTSD）
、其他创伤和压力源相关疾病、急性治疗社恐和其他焦虑相关疾病。
2023年3月，BNC210（225mg或675mg）治疗社恐的II期PREVAIL研究顺利完成。数据显示，相比于安慰剂组，BNC210组患者的
主观焦虑量表（SUDS）
评分未显著改善（评分差异为5.69分，P=0.165），但结果具有临床意义且显示出了BNC210有益于改善社恐患者焦虑症状的趋势。
因而，
Bionomics还是决定在III期研究（
AFFIRM-1
）中继续评估
BNC210的社恐治疗潜力。这项III期研究将在2025年8月完成。社恐人群能否拥有缓解社交焦虑症状的药物，相信明年可以知晓答案。
GLP-1从2023年火到了2024年，这不仅仅是因为GLP-1药物具备强大的降糖和减肥效果，还因为其出色的“破圈”能力。迄今为止，以司美格鲁肽和替尔泊肽为代表的GLP-1药物已经在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、代谢障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、慢性肾病（CKD）等疾病领域展现了其“溢出效应”。阿尔茨海默病将是GLP-1“破圈”计划的下一站。
已经有不少文献揭示过GLP-1对阿尔茨海默病的有益治疗作用。近期，还有一项基于美国电子健康记录的模拟研究表明，
接受司美格鲁肽（Ozempic）治疗的2型糖尿病患者，首次确诊阿尔茨海默病的风险降低了67%
。这为诺和诺德开展的司美格鲁肽治疗阿尔茨海默病的III期研究提供了更高的成功确定性。
Enlicitide（MK-0616）是默沙东开发的一款口服环肽类前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。PCSK9主要在肝脏表达，是“坏胆固醇”LDL-C升高的帮凶。PCSK9可与肝细胞表面负责清除LDL-C的受体结合，导致LDL-C堆积。
针对高胆固醇血症的IIb期研究（n=381）结果显示，治疗第8周，接受Enlicitide（
6/12/18/30mg
，每日1次）治疗的患者的LDL-C水平均实现了统计学意义的降低，具体降幅分别为
-41.2%、-55.7%、-59.1%和-60.9%
。
目前，全球共6款PCSK9靶向药物获批上市，分别为英克司兰（诺华）、托莱西单抗（信达生物）、依洛尤单抗（安进/安斯泰来）、阿利西尤单抗（再生元/赛诺菲）、伊努西单抗（康方生物）和昂戈瑞西单抗（君实生物），这6款产品均已在中国上市。此外，还有恒瑞医药的瑞卡西单抗和
Lib Therapeutics/海森生物的莱达西贝普
处于申请上市阶段。
PCSK9赛道的白热化竞争足以说明该靶点在降脂上的市场潜力。作为目前进展最快的口服PCSK9药物，Enlicitide的III期研究能否取得足够显著的疗效数据，值得期待。
虽然RSV赛道在今年遇到了不小的挫折，但是RSV疫苗的前景仍然值得期待，毕竟消除这个威胁婴幼儿和老年人生命的呼吸道疾病仍然是全球国家的共同目标。
赛诺菲此前布局的RSV中和抗体Beyfortus（尼塞韦单抗）已经上市，可保护新生儿在
第一个RSV流行季（当年10月-次年3月）
不受感染。不过，该产品面临来自辉瑞、GSK和Moderna的RSV疫苗的激烈竞争。
RSVt疫苗（SP0125）是赛诺菲与美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）合作开发的一款针对RSV感染的鼻喷减毒活疫苗，适用于全年龄段幼儿。
可以说，RSVt疫苗是赛诺菲在RSV赛道选择的差异化策略。公开资料显示，RSVt疫苗可以在保护新生儿在
第二个RSV流行季（次年4月-次年9月）
不受感染。因此，Beyfortus和RSVt疫苗提供的双防线保障可以更大程度降低新生儿发生RSV感染的机率。若是能顺利完成III期研究，赛诺菲预计最早将在2026年提交该疫苗的上市申请。
椎间盘退行性疾病是一种常见的脊柱问题，主要影响中老年人群以及长期久坐人群。据估计，至少30%的30-50岁人群和
大约
90%的50岁以上人群
会出现
椎间盘退行。腰痛是这类疾病最常见的症状，其它症状还包括下肢疼痛麻木、间歇性跛行等。
症状轻的患者可以通过物理治疗或者锻炼缓解症状，但是症状严重者需要手术治疗。
椎体间融合术是目前治疗腰椎退行性疾病经典而有效的手术方法
，其
目的是
通过将不稳定椎体进行融合消除因脊柱结构完整性丢失所致的脊柱病理性运动，以缓解疼痛、提高功能活动能力并改善生存质量。
但据文献报道，
腰椎融合术后不融
合发生率可高达56%
。
长期未融合的腰椎假关节会带来诸多问题。
因而，提高
脊柱融合率是一个亟待解决的问题。
AGA111是
安济盛开发的
一款重组人骨形态发生蛋白6（BMP-6），与体内BMP主要拮抗剂Noggin的结合具有可逆性，低剂量下即可在体内实现良好的成骨效果。此外，AGA111采用了无免疫原性、无致炎性的内源性生物相容性材料——自体血凝块作为递送载体，可以有效减少局部水肿和炎性反应的风险。
II期研究结果显示，
在
椎体间融合术
后12个月时，AGA111（0.25/0.5mg）组受试者的新骨形成比例中位数高于对照组（安慰剂+
自体血凝块
），疼痛评分较基线改善幅度也明显优于对照组。此外，AGA111在研究中还显示出了在促进脊柱融合、改善功能障碍等方面的初步临床疗效。
夜盲症是指在光线昏暗环境下或夜晚视物不清或完全看不见东西的症状，其致病原因多种多样，例如缺乏维生素A、视网膜病变、遗传因素、屈光手术影响等。
据统计，美国约有3800万例夜盲症患者，我国约有1500万例
夜盲症患
者。因维生素A缺乏引起的暂时性夜盲可以通过服用维生素A补充剂或摄入富含维生素A的食物来缓解症状，但因视网膜病变和遗传因素等原因导致的夜盲症还没有可用的治疗药物。
Nyxol（0.75%甲磺酸酚妥拉明滴眼液）是目前唯一一款处于III期阶段的在研夜盲症治疗药物，可通过阻断
虹膜扩张肌上的
α1肾上腺素能受体（
α1-AR
）和
α2肾上腺素能受体
（
α2-AR
）起到
适度缩瞳
作用（昏暗环境下瞳孔会放大），从而改善患者在昏暗环境下的视觉功能
。
Nyxol已在2022年顺利完成了一项针对夜盲症的III期研究（
LYNX-1
）。结果显示，治疗第8天，
Nyxol组
达到
中间视觉低对比度视力（mLCVA）改善10个及以上字母的
患者比例更高（41% vs 22%，P
<0.05
），达到
mLCVA
改善
1
5个及以上字母的
患者比例也更高
（13% vs 3%，
P
<0.05
）。
为了进一步验证
Nyxol在夜盲症上的疗效和安全性，
Opus Genetics（已被
Ocuphire Pharma收购
）开展了第2项III期研究
（
LYNX-2
）。
Opus Genetics预计在2025年第一季度便可以获得这项研究的顶线结果。
暴食症会导致胃肠道疾病、高血压、肥胖及由此引起的代谢和各系统功能紊乱等躯体问题，危害患者的身心健康。大约3.5%的女性和2%的男性存在暴食性障碍，超重或肥胖人群更为常见。
目前，临床上的暴食症治疗手段包括心理治疗和药物治疗。药物治疗以抗抑郁药和食欲抑制药物为主，但
真正获批可用于治疗暴食症的药物只有
利右苯丙胺，而
利右苯丙胺存在成瘾性风险
。
索安非托是一款
多巴胺重摄取抑制剂和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，已在2019年3月获FDA批准上市，用于治疗嗜睡。今年4月，
Axsome Therapeutics宣布启动治疗暴食症的III期
ENGAGE研究，在此之前其并未披露过相关临床数据。
该药物是目前唯一一款正在III期研究中验证暴食症治疗潜力的药物
。
