恶性肿瘤骨转移治疗典范 — 双膦酸盐

据统计，世界范围内五年内发生骨转移的肿瘤患者已超过五百万人，乳腺癌、前列腺癌患者位居前两位，约占肿瘤骨转移的70%，甲状腺癌、肾癌、支气管癌患者约30%～40%，胃肠道肿瘤患者约10%。在中国，乳腺癌、前列腺癌和肺癌骨转移占所有骨转移癌的80%，每年新增的三大瘤种骨转移患者约为40万。

骨转移多发于51-60岁者，男女之比为2.3：1，其中女性骨转移患者中70%的原发灶为乳腺，男性骨转移患者中60%的原发灶为前列腺。

恶性肿瘤骨转移是一个复杂的多步骤过程。简单概括为，肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞在骨骼上不断增生形成的转移灶。

图1.肿瘤骨转移的机制

来源：Sturge J，Caley MP，Waxman J . Bone metastasis in prostate cancer: emerging therapeutic strategies. Nat Rev Clin Oncol 2011Jun；8 (6): 357-68.

骨转移治疗主要是配合恶性肿瘤治疗的姑息治疗，其目的是为了控制疼痛、预防和治疗骨折以及控制局部肿瘤。目前对于恶性肿瘤骨转移高发癌种，如乳腺癌、肺癌、胃癌和前列腺癌等都已经形成了治疗骨转移的专家共识，均指出一旦确诊恶性肿瘤骨转移，就应开始服用双膦酸盐治疗。

① 抑制破骨细胞活性、抑制破骨细胞前体成熟、促进破骨细胞凋亡

② 促进癌细胞凋亡

③ 抑制癌细胞粘附从而抑制转移

3.1 双膦酸盐类整体市场

从PDB数据库查询，双膦酸盐药物整体市场增势良好，2013年以来增速略微放缓，2016年全年重点城市样本医院的销售总额达到8亿元，粗略推算全国整体市场规模约为30亿元以上。

3.2 双膦酸盐类各品种分析

从双膦酸盐各品种看，主要以唑来膦酸(66.2%)为主，其次伊班膦酸(12.8%)和阿仑膦酸(11.8%)。目前唑来膦酸增长较快，市场占有率最高，以绝对优势位居首位；阿仑膦酸市场较为平稳，市场排第三位；伊班膦酸通过几年增长已超越阿仑膦酸，目前位居第二位。其余双膦酸盐类品种如帕米膦酸、氯屈瞵酸市场份额近年来逐年缩水，而因卡磷酸、利塞膦酸近几年已逐渐退出市场。

综上所述，恶性肿瘤患者最终发生骨转移的比例非常高，乳腺癌、肺癌和前列腺癌约占所有骨转移患者的80%，加之中国肿瘤患者的持续增加，未来新增的肿瘤骨转移患者也将居高不下。

双膦酸盐类药物是目前治疗恶性肿瘤骨转移的标准治疗药物，且已形成多个专家共识。双膦酸盐药物现发展到第三代，其中以第三代药物抗骨吸收能力最强，副作用最小，尤其唑来膦酸是目前市场上使用最广泛的双膦酸盐药物，约占66%的市场份额。

国外已上市的新型抗骨转移药物地诺单抗，属于非膦酸类靶向药物，由安进开发，美国欧盟于2010年上市，在中国的临床试验，预计完成时间为2018年(据有消息称其结果不好，存在失败可能)，短期内应该很难撼动双膦酸盐药物在市场上的主导地位。