肿瘤相关研究中,免疫治疗与肿瘤代谢一直是研究的热点,这篇发表在《Cell Metabolism》的文章“Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses”就围绕果糖摄入、脂代谢与免疫治疗进行了研究,这个集齐两个研究热点、“热上加热”的糖脂代谢与肿瘤免疫课题是如何开展的?让我们赶紧借鉴一下思路吧!
果糖摄入与癌症发病率:研究显示高果糖摄入会增加小鼠肝脏和结肠直肠肿瘤的发生,且这一过程与肿瘤微环境(TME)相关。
肿瘤微环境(TME):免疫微环境中的先天和适应性免疫细胞发挥抗肿瘤作用,其中CD8+T细胞是主力,通过直接杀死肿瘤细胞或诱导其他免疫细胞抗肿瘤反应来执行抗肿瘤功能。
瘦素:主要产生于白色脂肪组织(white adipocyte tissue,WAT),T细胞表达瘦素受体,瘦素信号传导调节T细胞活化、分化和效应功能。
高果糖膳食或正常膳食喂养小鼠,结果显示高果糖显著抑制肿瘤生长和肿瘤诱导的死亡率。单细胞RNA测序(scRNA-seq)结合无监督聚类识别结果显示,高果糖饮食喂养的小鼠肿瘤中CD8+T亚群的分化有所改变。即高果糖饮食喂养小鼠会增加CD8+T细胞免疫反应,控制肿瘤的发展。
转录组数据分析结果显示早期CD8+T细胞主要分布在高果糖饮食的小鼠肿瘤中,对照组小鼠肿瘤中的CD8+T细胞主要处于耗竭状态,表明膳食果糖可以调节肿瘤浸润性CD8+T细胞的状态,从而产生更好的抗肿瘤作用。
高果糖饮食喂养小鼠的血清果糖水平升高,肿瘤中果糖含量也高于对照组,肿瘤浸润的Ki-67+和IFN-g+CD8+T细胞的频率相似。这些结果表明膳食果糖间接靶向T细胞以控制肿瘤进展。
高果糖饮食小鼠TME中T细胞效应功能的脂肪因子瘦素上调,血清瘦素水平升高,抗瘦素单克隆抗体(mAb)处理荷瘤小鼠会加速肿瘤生长,并降低肿瘤浸润的Ki-67+和IFN-g+CD8+T细胞的频率,说明膳食果糖通过增强瘦素信号传导增强抗肿瘤T细胞反应。
分析scRNA-seq数据发现WAT脂肪细胞具有瘦素基因特异性富集,高果糖饮食喂养的小鼠肿瘤大小明显增加,表明膳食果糖启动脂肪细胞来源的瘦素产生,增强CD8+T细胞的抗肿瘤功能。
收集高果糖饮食喂养的小鼠WAT样本进行转录组分析,并用果糖处理脂肪细胞后进行检测,结果显示果糖处理激活mTORC1信号,表明脂肪细胞中果糖启动的瘦素产生依赖于mTORC1的激活。
通过分析肺癌患者血浆中果糖和瘦素的浓度,发现循环中的果糖浓度与瘦素水平呈正相关,血浆瘦素水平与肿瘤浸润性IFN-g+、效应CD8+T细胞百分比呈正相关。表明血浆瘦素水平升高与肺癌患者T细胞反应增强相关,饮食果糖在原位肺癌模型中促进抗肿瘤T细胞免疫反应。
本文提供全面的单细胞转录组图谱,表征了饮食果糖对肿瘤内CD8+T细胞的免疫状态的影响。
发现高果糖饮食通过塑造脂肪细胞代谢,增强CD8+T细胞的抗肿瘤功能。
膳食果糖可能是诱导瘦素和瘦素增强抗肿瘤免疫的触发因素,可以阻止CD8+T细胞向终末衰竭的转变。
果糖-脂肪细胞肽-CD8+T细胞轴介导抗肿瘤免疫应答,脂肪细胞中果糖启动的瘦素产生依赖于mTORC1的激活,扩展了目前对膳食果糖调节抗肿瘤免疫反应的分子机制的理解。
尚未探究肿瘤发生的早期阶段饮食果糖是否会对CD8+T细胞产生影响,未来的研究需要在自发肿瘤模型中评估膳食果糖在抗肿瘤免疫中的作用。
研究只使用了雄性小鼠,需要进一步了解雌性小鼠是否也有同样的结论。
不确定饮食果糖是否有助于肺癌患者瘦素增强的抗肿瘤免疫反应,膳食果糖增强癌症患者抗肿瘤免疫的可行性有待进一步研究。
在不同类型的癌症中,控制血浆瘦素浓度的独特细胞和分子过程需要进一步研究。
本研究表明饮食中的果糖以mTORC1依赖的方式启动脂肪细胞产生瘦素,并介导瘦素信号增强CD8+T细胞的效应功能,将糖脂代谢与肿瘤免疫巧妙结合,并对临床患者数据进行分析,做到了基础与临床的“联动”,这更是契合了国自然基金的主旨之一——“临床问题导向”,以下是近年来围绕肿瘤代谢与免疫的中标课题,大家可以参考:
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