港科大孙建伟组JACS：手性磷酸助力碳硼烷手性衍生物合成

▲第一作者：徐红磊

共同通讯作者：孙建伟教授，张超深博士

通讯单位：香港科技大学

论文DOI： 10.1021/jacs.4c16062 （点击文末「阅读原文」，直达链接）

本工作创新性地将不对称有机催化的策略应用到碳硼烷化学领域，首次实现了碳硼烷胺衍生物的不对称合成。该研究不仅克服了1-氨基-邻碳硼烷因极低亲核性而难以烷基化的问题，而且为其他碳硼烷衍生物的不对称合成提供了新的思路，进一步推动手性碳硼烷化学的发展。

胺衍生物在生物学中普遍存在，并且非常广泛存在于药物化学中的重要功能单元中。一般通过氨或胺的烷基化，腈、叠氮化物或亚胺的还原，以及氢胺化烯烃或炔烃来合成。另一方面，人们的兴趣也逐渐转移到带有有机氮基团的碳硼烷衍生物的合成。例如，碳硼烷 - 氨基酸或 - 核苷组合是硼中子捕获疗法（ BNCT ）中癌症治疗的优秀候选者。此外，碳硼烷的胺类以及其他衍生物也被用作过渡金属配合物的配体和功能分子的组装单元，使其在催化和功能性材料领域得到了广泛的应用。但由于碳硼烷簇合物具有独特的三维 σ 芳香性和特殊的电子诱导效应（碳端取代 - 吸电子、硼端取代 - 推电子），这在为其带来广泛应用的同时也在功能化方面造成了很大的麻烦。因此，尽管碳硼烷的功能化近年来取得了一些进展，但仍然存在很多问题难以解决，如碳硼烷衍生物的不对称合成；如何实现 1- 氨基 - 邻碳硼烷（ 1-NH ₂ - o -C ₂ B ₁₀ H ₁₁ ）的直接烷基化。

图 1 邻碳硼烷胺衍生物简介

近期， 香港科技大学孙建伟 教授课题组首次实现了 手性碳硼烷胺衍生物的合成 （图 1C ）。该工作 创新性地将不对称有机催化的策略应用到碳硼烷化学领域。 通过手性磷酸作为催化剂，在原位生成高活性的邻亚甲基苯醌（ o -QMs ），从而实现了 1- 氨基 - 邻碳硼烷（ 1-NH ₂ - o -C ₂ B ₁₀ H ₁₁ ）的直接烷基化，克服了其因极低亲核性而难以烷基化的问题（图 2 ）。值得一提的是本课题组设计合成的新型骨架磷酸催化剂 C1 在这里表现最优。该反应的最优条件是 DCM 作为溶剂， 10% 催化剂用量，室温搅拌 36h ，可以以 92% 的产率和 95% 的 ee 值获得产物。

^a Reaction scale: 1a (50 μ mol), 2a (60 μ mol), catalyst (5.0 μ mol), solvent (1.0 mL). Yield was determined by ¹ H NMR spectroscopic analysis of the crude reaction mixture with CH ₂ Br ₂ as an internal reference. Ee was determined by chiral HPLC analysis. The golden atom stands for boron and the blue atom stands for carbon. ^b Run with 4Å MS. ^c LG = OMe. ^d LG = OAc.

在最优条件下，作者进一步研究了这种手性磷酸催化的碳硼烷胺直接烷基化反应的普适性（图 3 ）。一系列不同取代的 QM 前体顺利反应，并且还能适应稠环和间位 QM 。

^a Reaction conditions: 1a (0.36 mmol), 2 (0.30 mmol), ( R )- C1 (30 μ mol), 4 Å MS (120 mg), DCM (6 mL). ^b Run with 15 mol% of catalyst. ^c Run in DCM (12 mL) at 0 °C for 72 h. ^d Run in DCM (12 mL) at 0 °C for 84 h. ^e Run for 48 h. The golden atom stands for boron and the blue atom stands for carbon.

图 3 底物（ QM ）适用范围

此外，经过不断探索，发现 Nap-QM 前体也可以适用于该 C-N 键的构筑（图 4 ）。底物适应范围更加广泛，如可兼容杂环。

^a Reaction conditions: 1a (0.36 mmol), 4 (0.30 mmol), ( R )- D3 (7.5 μ mol), 5 Å MS (120 mg), DCE (6 mL). ^b Run with 5 mol% of catalyst. ^c Run at 0 °C for 70 h. ^d DCE (12 mL). ^e Run for 120 h with 5 mol% of catalyst. ^f Run for 28 h. ^g Run for 5 h. The golden atom stands for boron and the blue atom stands for carbon.

图 4 底物（ Nap-QM ）适用范围

令人高兴地是，该策略还适用于碳硼烷硫酚的不对称烷基化，首次实现了手性含硫碳硼烷衍生物的合成。这再次证明了有机催化策略对手性碳硼烷化学的应用。

^a Reaction conditions: 1b (0.36 mmol), 4 (0.30 mmol), ( R )- D3 (7.5 μ mol), 5 Å MS (120 mg), DCE (12 mL). ^b Run at rt for 4.5 h. The golden atom stands for boron and the blue atom stands for carbon.

图 5 碳硼烷硫酚底物拓展

产物转化表明该碳硼烷胺衍生物具有进一步可修饰的空间，这为构筑新型基于碳硼烷的手性药物分子，催化剂或功能性材料提供了新的机遇。

图 6 产物转化

机理实验表明该反应经历 QM 中间体过程。 QM 中间体的生成是该反应的决速步，接着是亲核底物的进攻；手性磷酸在这里有着双功能作用，同时活化两个底物。 DFT 研究发现 B-H 和 H-C 之间的双氢键作用（ H ^δ− ···H ^δ+ ）对手性控制起到非常重要的作用。

图 7 机理研究

该工作首次实现了手性碳硼烷胺衍生物的合成，克服了 1- 氨基 - 邻碳硼烷（ 1-NH ₂ - o -C ₂ B ₁₀ H ₁₁ ）因极低亲核性而难以烷基化的问题。该方法不仅具有条件温和，底物范围广，产率高和对映选择性优异的优点，还能够非常专一地产生二级胺产物。值得一提的是，该方法也同样适用于碳硼烷硫酚的不对称烷基化。该研究很好地体现了 不对称有机催化与无机硼簇化学的结合，为碳硼烷的功能化和手性化学开辟了新的途径。

该研究是在孙建伟老师的指导下由徐红磊博士完成的，同时也非常感谢张超深博士以及林振阳教授在理论研究上提供的支持，也感谢朱明辉博士以及其他几位作者在实验和数据分析上提供的帮助。