“Hit to Lead”（H2L）阶段是药物发现中至关重要的一环。如何从成千上万的化合物中筛选出最有潜力的“Hit（苗头化合物） ” ，并将其优化为“Lead（先导化合物） ” ，是药物化学家们面临的核心挑战。本文将带你深入了解欧洲药物化学与化学生物学联合会（EFMC）发布的最新H2L最佳实践指南，揭秘药物发现中的关键步骤与策略。----「联系砌小智索取原文PDF」

结构活性关系（SAR）的建立

通过SAR分析，确定化合物结构与活性之间的关系，筛选出最具潜力的苗头化合物。例如，如果通过特定的结构改变能够将靶点活性调节2-3个数量级，那么该苗头化合物很可能与靶点发生了特定的相互作用。

获得经过验证的苗头化合物后，可通过多种计算机模拟技术扩展SAR、优化先导化合物或进行骨架跃迁（scaffold hop），例如结构搜索、化学相似性分析、基于形状或药效团的方法，以及机器学习模型等。

药代动力学（DMPK）指标的初步评估

如溶解度、渗透性和代谢稳定性等关键参数同样需要被评估，确保化合物具备良好的体内暴露量。

选择性与安全性评估

苗头化合物需通过初步的毒理学和选择性测试，排除潜在的脱靶效应和毒性风险。

合成路线的可行性

合成路线的简便性、可扩展性和灵活性虽然通常不是决定性因素，但在优先选择化合物系列时也能提供帮助。

理化性质的重要性

仅优化化合物的 效价 不足以确保其成为高质量的药物候选分子。理化性质（如脂溶性、溶解度、渗透性等）对化合物的行为、分布和药效有着重要影响。这些性质共同决定了分子的质量，直接影响其在临床中的成功概率。

脂溶性的优化

脂溶性（logD）是影响化合物性质的关键参数，通常建议将其控制在1-3之间。通过减少脂溶性，可以改善除效价和渗透性外 大多数化合物的特性。寻找脂溶性理想范围的方法为测定一系列化合物的数据（如IC50，pKa等），从而达到 性质与效价的最佳平衡。

溶解度的提升

溶解度受三个因素的影响：脂溶性、固态相互作用和电离状态。如图所示，通过减少芳香环数量、降低熔点或引入增溶基团，可以显著提高化合物的溶解度。

配体效率（LE）与亲脂配体效率（LLE）

配体效率（LE）和脂溶性配体效率（LLE）是评估化合物质量的重要指标。LE衡量每个重原子的活性，而LLE则结合了活性和脂溶性。优化过程中应尽量提高LLE，以确保化合物在保持高活性的同时避免过高的脂溶性。

早期体内实验

通过合理的分层评估策略（如图），在H2L阶段尽早进行体内药代动力学（PK）和药效学（PD）实验，可以验证化合物的靶标结合和通路调控效果，从而降低后续开发的风险。

并行优化

在H2L阶段，活性和理化性质必须并行优化。仅关注活性而忽视性质可能导致化合物在后续开发中失败。运用合理的分层策略，结合体外和体内实验，才可确保化合物的药代动力学（DMPK）特性符合预期。

聚焦最小药效团

通过识别分子中与靶点结合的关键元素（最小药效团），去除不必要的结构，可提升配体效率（LE）和亲脂效率（LLE）。即便缺少靶点的结构信息，也可通过迭代式的SAR研究（如图），基于对匹配类似物对的分析来确定药效团，从而指导优化方向。

锁定生物活性构象

在早期研究中确定分子的生物活性构象，可通过预组织分子构象实现对效价的显著提升。了解活性构象可加速优化进程，避免盲目修饰，提升分子效力。

高通量合成+机器学习

利用高通量技术并行合成大量类似物，快速建立SAR和SPR（结构性质关系），并结合机器学习探索化学空间。这一策略大幅提高数据生成效率，加速优化进程，为分子设计提供更多可能性。

优化分子支架

除了优化取代基以外，还应关注分子支架本身的修饰，可通过计算方法来高效的排序支架修饰方案。支架修饰直接影响分子性质，在早期优化支架可以避免在无效的周边修饰上浪费资源，提升分子的整体质量。

获取结构信息

在药物发现项目中，尽早通过X射线晶体学、核磁共振（NMR）或冷冻电镜（Cryo-EM）等技术获取靶点蛋白与化合物结合的结构信息，可以为优化提供关键指导。这些结构信息能揭示分子与靶点的相互作用模式，助力高效优化策略设计。

计算机预测

利用计算技术来预测物理化学和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）性质，可以在实验前优先筛选出符合目标性质的化合物。首先需要生成足够的数据以建立可靠的预测模型，然后利用这些模型优先合成符合理想性质的分子（如图）。这种“预测优先”策略能够减少不必要的合成和实验，同时提出更有针对性的优化问题，从而加速H2L转化过程。

动态SAR的监控

持续监控构效关系（SAR）的变化，判断优化是否朝着预期方向发展。活跃且可预测的SAR表明化合物有优化空间，反之则需重新评估。

初步体内实验的验证

通过早期药代动力学（PK）和药效学（PD）实验，验证化合物的体内表现，如吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性及药效机制，评估其成为候选药物的潜力。

停止优化的信号

若SAR进展停滞、关键问题无法解决，或体内数据不理想，应及时停止优化，转向更有潜力的化合物系列，避免资源浪费。