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Nature：来看，实验室这些成员升级啦……

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-11-24 08:09

正文

副标题：自主移动机器人探索化学合成新纪元

弄个“机器人”来做实验，这种想法估计不少人都有过。我们此前也报道过不少自称“机器人化学家”的自动化反应系统，在无人参与的情况下由机器完成大量实验。但这些反应系统看起来与大型设备没啥两样，固定地“蹲”在实验室的某个角落，完成特定任务。

当期封面。图片来源： Nature

四年前，一位颇具视觉冲击力的“机器人化学家”登上 Nature 封面，它来自英国 利物浦大学 的 Andrew I. Cooper 教授课题组，可以在实验室“走来走去”并如同人类化学家一样操作实验仪器，完成各种各样的实验任务（ Nature , 2020 , 583 , 237-241，点击阅读详细）。

做实验中的机器人。图片来源： Nature

Cooper教授实验室的这位新成员结合激光扫描和触摸反馈来进行定位，在实验室内可自由移动，独立执行实验中的各种任务，例如称量固体、分液、容器除气、开反应以及定量检测反应产物。更重要的是，根据前一个实验的结果，这位还能进行实验条件变量的分析和筛选，从而决定最优的下一步实验是什么。在8天时间里，机器人在没有人类干预的情况下自主运行，工作了172个小时（其余时间用于充电），移动了319次（一共走了2.17公里），进行了688次实验（包括6500次实验操作），让不少“搬砖人”自叹不如。要说有局限，那就是当时的工作流程仅限于特定类型的化学反应（光化学分解水产氢），而且仅可用气相色谱进行分析，另外指导数据分析的搜索算法也不够先进和全能。

人类化学家在探索性合成化学课题的过程中，通常采用多种技术来表征化学物种，例如：在小分子有机合成和超分子化学中使用质谱（MS）和核磁共振（NMR）谱来鉴定分子量和分子结构。然而，将这种多模态分析数据进行自动化分析指导合成却并非易事，这是因为基于人工智能（AI）的方法受限于其所用数据集，进而可能会因为过于依赖既定的经验而阻碍真正的新发现。此外，基于规则的决策方法也需谨慎执行以免忽略偏离规则的化学反应，而且合成化学的多样性导致了数据的多样性。

近日， Andrew I. Cooper 教授课题组再次在 Nature 杂志发表文章，报道了经过AI加持的升级版“机器人化学家”，为自动化探索化学合成打开了新的一页。他们利用可移动机器人操纵Chemspeed ISynth合成平台、超高效液相色谱-质谱联用仪（UPLC-MS）和台式核磁共振波谱仪，成功地开发了一个由多模块单元组成的高度集成且智能化的化学实验平台，从而为“机器人化学家”赋予更高的灵活性。此外，多位“机器人化学家”还可进行分工协作，实现自主发散性合成、超分子主客体化学和光化学合成。结果表明，升级版“机器人化学家”与人类化学家在探索性化学研究任务上表现出了相同或相近的水平，但前者的速度要快得多。

图1. 模块化机器人的工作流程和启发式反应器。图片来源： Nature

如图1a所示，作者将智能化实验平台划分为物理上分离的合成和分析模块，并且模块间的物理连接通过使用移动机器人进行样品运输和处理来完成。具体来说，作者选择商用的Chemspeed ISynth合成器作为合成模块，并通过UPLC、MS和NMR监测反应以达到与人工实验相当的表征标准。在化学合成完成后，ISynth合成器将每个反应混合物进行等分，并将其重新格式化以进行MS和NMR分析，随后使用移动机器人处理样品并将其运送到适当的仪器。在移动机器人使用一组可定制的Python脚本交付样本后，自动进行数据采集并将结果数据保存在中央数据库中。在合成-分析周期结束时，数据由算法决策者处理并根据领域专家确定的实验特定标准对每个反应的MS和 ¹ H NMR分析给出一个通过或不通过的二元评分（图1b）。随后，将每个分析的二进制结果组合起来，对批次中的每个反应进行成对的二进制分级综合评价，然后决策者指示ISynth平台接下来如何进行实验。总之，整个平台通过主机上的控制软件进行操作，该软件不仅能协调指定的工作流程，而且还允许由没有任何机器人背景的领域专家开发分析和合成程序。

图2. 自主发散性合成。图片来源： Nature

接下来，作者尝试利用智能化合成平台来执行涉及药物化学相关反应的自主发散性多步合成（图2a），具体而言：通过三种炔胺（ 1-3 ）与异硫氰酸酯（ 4 ）或异氰酸酯（ 5 ）的组合缩合尝试平行合成三种脲和三种硫脲，然后通过UPLC-MS和 ¹ H NMR分析反应混合物以确定发生产物形成的样品。接着，决策者分析了这两种数据流并指导ISynth平台扩大其认为成功的筛选反应，然后通过UPLC-MS和 ¹ H NMR分析放大反应以确保与初始筛选规模反应相同。其次，决策者还探索了两种正交多样性策略：即炔与2-溴吡啶（ 12 ）发生Sonogashira交叉偶联反应以及铜催化抗逆转录病毒活性剂齐多夫定（ 18 ）的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）反应。如图2b所示，该系统在此自主决策模式下（即筛选—放大反应—多样化合成）几乎连续运行了四天，而且在6种靶向（硫）脲中决策者确定了5个底物（ 6-10 ）是成功的，因此决策者指示ISynth平台对选定的五种反应进行放大实验，然后重新分析放大实验的数据。由于5个尝试的放大反应都产生了筛选试验中预期的产物，因此决策者将这5个反应向前推进以尝试Sonogashira反应和CuAAC多样化步骤。尽管成功合成了目标分子 14 和 15 ，但是发生了意外的分子内环化反应（ 13 ），其中 13 是通过NMR数据的人工检查确定的并通过单晶X-射线衍射得以证实。另外，CuAAC反应产生了5种靶向分子中的4种（ 19-22 ）。

图3. 智能化合成平台在超分子主客体系统中的应用。图片来源： Nature

由于超分子反应可以产生各种各样的产物混合物，因此作者尝试利用智能化合成平台来加速主客体系统的发现，即先指导决策者从筛选阶段追踪任何反应，并根据MS和 ¹ H NMR谱确定合理的金属有机组装体，然后决策者指示ISynth平台执行六次重复反应，并对客体封装进行定性评估以确定哪些客体被封装。如图3a所示，自主实验连续运行3天后发现了可以结合六个结构相关客体分子的超分子结构。在第一步筛选中，作者在金属离子（ Cu ⁺ 或 Zn ²⁺ ）的存在下探索了3个含羰基吡啶（ 24-26 ）、3个双齿/三齿胺（ 27-29 ）的组合缩合反应，并通过直接注射MS和 ¹ H NMR谱对反应混合物进行分析以确定可能含有有前景候选超分子主体的样品，决策者认为含羰基吡啶与胺和金属的18种可能组合中有2种是成功的，即金属-有机笼 [Zn ₄ ( 24 ₃ , 28 ) ₄ ] ⁸⁺ 和金属-有机螺化物 [Zn ₂ ( 24 ₂ , 29 ) ₃ ] ⁴⁺ 。然后，决策者指示ISynth平台将这两种反应分别重复6次，并检查重复反应是否与初始筛选阶段的 ¹ H NMR和MS测量值相同（图3b）。在确定可重复性后，决策者指示ISynth平台继续进行客体结合研究，即将六种有机分子的等分试样分配到六种复制的候选主体溶液中，然后对混合物进行 ¹ H NMR分析以确定结合引起的波谱变化，发现三个客体在笼腔内成功结合 [Zn ₄ ( 24 ₃ , 28 ) ₄ ] ⁸⁺ ，同时没有客体与螺旋配合物 [Zn ₂ ( 24 ₂ , 29 ) ₃ ] ⁴⁺ 的相互作用，这与相关研究（即螺旋配合物缺乏主体结合腔）一致。

图4. 模块化分布式工作流程与光反应化学站的集成。图片来源： Nature

最后，作者将智能化合成平台与一个市售且独立的光反应器结合来实现光化学反应的探索（图4a），即以N-(叔丁氧羰基)-脯氨酸（ 30 ）与亚苯甲基丙二酸二乙酯（ 31 ）为模板底物对脱羧共轭加成过程的催化剂进行了筛选（图4b）。在ISynth平台将液体试剂和溶剂分配后，样品在氮气气氛下进行亚封密闭，由其中一个机器人代理运送到离线光反应器站进行照射，然后将样品返回ISynth平台并重新格式化以进行UPLC-MS分析（图4c），研究发现三种催化剂4CzIPN、 [Ir(dtbbpy)(ppy) ₂ ]PF ₆

Nature：来看，实验室这些成员升级啦……

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