可见光诱导无金属催化的芳胺衍生物远端可控碳氢二氟甲基化的研究
目前，发展绿色低碳的有机合成策略为编辑分子提供了一种高效、绿色环保、原子经济性的手段。特别是借助绿色低碳的合成策略解决具有挑战性位点的碳氢官能化，实现廉价易得小分子化合物的价值增值具有重要的现实意义。近几年，对芳烃碳氢键远程区域选择性的二氟甲基化一直是碳氢活化领域的研究热点。先前的报道对于芳环的碳氢官能化的研究主要聚焦在芳烃的邻位和间位，而芳烃的对位功能化的研究相对偏少。目前对芳烃邻位的官能团化主要借助合适的导向基团得以实现(
Chem. Soc. Rev.
,
2014
,
43
, 2799；
Chem. Rev.
,
2017
,
117
, 8649；
Chem. Sci.
,
2021
,
12
, 5152)。远端对位官能团化的研究由于存在物理空间等因素，挑战性较大，报道也相对较少。目前主流的研究策略为非共价相互作用、金属螯合促进的自由基加成以及模板导向催化。但是这些策略主要依赖于昂贵的金属催化、高成本的催化体系和庞大的功能结构辅助(
Science
,
2021
,
372
, No. eabd5992;
Org. Lett.
,
2022
,
24
, 3549)。尽管这些策略对芳环对位官能团化的研究具有重要的意义，但是存在的不利因素不同程度的阻碍了其在实验室的广泛应用。针对上述问题，作者发展了一种绿色环保的合成策略，即可见光非金属催化的自由基-自由基偶联策略，实现了各类芳香胺远端对位的二氟甲基化（
Figure 1
）。
Table 1.
Selected optimization of the reaction conditions
a
（来源：
Green Chemistry
）
为了建立光催化的反应体系，作者首先利用Piv保护的苯胺作为模型分子和溴代二氟乙酸乙酯作为二氟甲基试剂来筛查反应条件，以解决芳胺C–H键的区域选择性、绿色、可持续性的问题(如
Table
1
)。通过一系列严格的筛查，有机光催化剂、碱、溶剂对反应的成功至关重要。最终作者获得了最优反应条件为：在Ar保护下，原料与Cs
2
CO
3
（3.0 equiv）、4CzIPN（2 mol%）以及
t
BuCN/Dioxane (1.4 mL)在蓝光照射下常温搅拌24小时。
接下来作者对该反应的底物适用范围进行了考察（
Scheme 1
）。不同取代基包括吸电子、给电子基团以及具有重要价值的合成前体骨架都能很好的兼容该反应。另外，作者考察了不同类型的活化辅助基团，发现同样能够兼容该光催化反应条件，获得满意的实验结果。值得高兴的是，一些医药分子（如Indomethacin，Ibuprofen, Ketoprofen, Valproic acid, Gabapentin, Loxoprofen, Probenecid, Pregabalin等）和农药分子（如Mepronil, Flutolanil, Propham, Chlorpropham, Benodanil等）也能够兼容该反应条件，取得不错的结果。值得一提的是，克级反应在该催化条件下不仅能够顺利完成，还能获得产率78%的产物
3cc
。综上，这些实验结果很好的佐证了该反应具有广谱的底物普适性和潜在的药物应用价值。
Scheme 1.
Substrate Scope of Various Substituted Aromatic Amines（来源：
Green Chemistry
）
此外，作者利用发展的光氧化还原催化体系，考察了二氟甲基试剂应用的范围（如
Scheme
2
）。令人高兴的是，在该反应条件下，不同类型的二氟甲基试剂包括酯类、酰胺类都能表现出不错的反应结果。另外，各类携带复杂天然产物片段的二氟试剂（如
(-)-Menthol
,
Epiandrosterone
,
Dihydrocholesterol
等）同样能够兼容该反应条件，获得非常满意的实验结果。
Scheme 2.
Scope of Difluoromethyl Reagents（来源：
Green Chemistry
）
Scheme 3.
Preliminary Mechanistic Studies（来源：
Green Chemistry
）
最后，作者进行了详细的机理研究。通过控制实验，作者发现该反应经历一个芳基自由基正离子与二氟烷基自由基偶联的历程。另外，通过对光开关实验和光量子产率的考察，发现该反应为非链式反应。Stern-Volmer荧光猝灭实验和循环伏安法（CV）实验证明了反应经历的是一个还原猝灭的历程。通过简单的DFT计算，说明了该反应发生在芳环的远端对位更有利（如
Scheme 3
）。于是，推导出一个合理的反应机理，如
Scheme 4
，反应首先生成芳基自由基正离子，再与还原获得的二氟自由基偶联形成中间体
C
，接着脱氢获得目标产物。
Scheme 4.
Proposed Mechanism for the Reaction（来源：
Green Chemistry
）
总结
：
作者发展了一种高效的、绿色环保的光氧化还原催化反应体系，能对芳香胺进行模块化的远程定点选择性的二氟甲基化，以构建多种有价值的对二氟甲基化的芳胺产物。该催化反应体系的建立将为医药、农药等分子嫁接氟代砌块提供一种很好的借鉴。该研究工作主要得到重庆市自然科学基金项目（CSTB2023NSCQ-MSX0213; cstc2021jcyj-msxmX0427; cstb2022nscq-msx0304; CSTB2023NSCQ-LZX0098）和重庆市教委科学技术研究项目（CXQT20026; KJZD-M202301404）的资助。该工作的完成得力于
余梦婷、陈乾琼、谷承忆、齐俊松
等本科同学不辞劳苦的工作。另外，感谢湖北大学功能材料绿色制备与应用教育部重点实验室的
唐蜜
教授的支持与合作，感谢苏州大学
吴新鑫
教授的帮助，以及感谢长江师范学院化学化工学院各位领导和同事提供的无私援助！
