11月6号，诺华公布了其抗炎药物卡那单抗Ilaris(Canakinumab)的临床数据，Ilaris联合SoC（标准护理）组患者的COVID-19相关死亡率是4.9％，而安慰剂联合SoC组患者的这一数据则为7.2％。与安慰剂相比，Ilaris无法降低COVID-19的死亡率。
Ilaris是一种抗全人源化IL-1β单抗，可靶向结合并中和IL-1β，阻断其作用。对于COVID-19，中科院周琪院士曾表示，新冠肺炎感染者身体内会出现“炎症风暴”的现象，该现象是新冠肺炎感染者从轻症向重症和危重症转换的关键点。“炎症风暴”学术名称为细胞因子风暴，是一种不适当的免疫反应。由于细胞因子的过度反应，导致人体免疫系统对外界病毒和感染的过度反应，表现为免疫系统不分敌我地杀伤，最终对机体造成损伤。事实上，“细胞因子风暴”是导致COVID-19死亡的主要原因。因此，如何抑制炎症风暴的发生是降低新冠肺炎死亡率的关键。
针对“细胞因子风暴”，诺华希望通过药物Ilaris抑制白介素-1β的过度表达。然而，可惜的是，这一治疗路径目前被证实无效。考虑到IL-1β与SARS的细胞分子风暴相关，但与COVID-19的细胞分子风暴不相关，反映出不同的病毒引发细胞因子风暴的机制并不相同。本文将详细介绍细胞因子，并结合数据分析国内细胞因子市场的动态。
细胞因子是由免疫细胞（巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。其作用是结合相应受体调节细胞生长、增殖和分化，调控免疫应答。
细胞因子可分为干扰素、白介素、集落刺激因子、肿瘤干扰因子、生长因子等。
（点击查看大图）
干扰素
（IFN，Interferon）主要用于干扰病毒的感染和复制，是治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎的首选治疗手段。主要由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞产生。干扰素分为短效干扰素和长效干扰素，短效干扰素由于分子量较小，容易被肾脏代谢，因此半衰期较短，这导致在使用短效干扰素时，通常需要每两天注射一次，方可持续抑制病毒。长效干扰素通常是聚乙二醇干扰素，聚乙二醇是一种可以做成任意大小的物质，经过聚乙二醇的改造，普通干扰素添加了一个巨大的“尾巴”，分子量变大，因此较难由肾脏“漏”出。同时，由于半衰期长，长效干扰素可持续发挥抗病毒作用。因此，与短效干扰素相比，长效干扰素具有注射次数少，疗效佳等优势。
在干扰素市场，重组人干扰素α-2b份额不断提升，2019年远超其他三个品种。以派罗欣为代表的聚乙二醇干扰素近年来销售额不断走低。重组人干扰素的销售额超过聚乙二醇干扰素的原因主要在于适应症更广，前者适应症包括乙肝丙肝、尖锐湿疣、白血病、淋巴瘤等，后者的适应症仅为乙肝丙肝。此外，由于干扰素副作用较大，临床上对乙肝更倾向于使用核苷酸类药物，如恩替卡韦、替诺福韦等，这对干扰素类药物销量造成了一定影响。
图1 2016-2020H1干扰素类药品样本医院销售额（亿元）
数据来源：米内网
表3 2020年H1各企业干扰素类产品样本医院销售额（万元）
数据来源：米内网
白介素
是人体内广泛存在的一类细胞因子，是由免疫系统产生，又作用于免疫系统，促进免疫细胞的生长、增殖、分化的一类小分子蛋白质。临床上最常使用的白介素分别是IL-11和IL-2。IL-11是一种促血小板生长因子，通过刺激造血干细胞的增殖，增加体内血小板的生成，提高血液血小板计数。IL-2为淋巴因子，可增强T细胞、NK细胞的杀伤活性，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫等作用。但重组白介素最大的副作用在于过敏反应，由于是体外重组的药物，注射后或造成过敏反应，需要使用地塞米松等药物脱敏。
近年来，IL-11的销售额持续上升，其中，齐鲁制药的重组白介素独占鳌头，市场份额超过50%。重组白介素-2的销售额持续下滑，四环生物和双鹭药业齐头并进，分别占据40.39%和38.33%的市场份额。
图2 2016-2020H1重组白介素类药品样本医院销售额（亿元）
数据来源：米内网
表4 2020年H1各企业白介素类产品样本医院销售额（万元）
数据来源：米内网
集落刺激因子
（CSF, colony stimulating factor）广义上为刺激造血的因子，主要包括红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。EPO是由肾脏产生的糖蛋白，可刺激造血多能干细胞生成红细胞。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）俗称“升白针”，作用机理为刺激骨髓造血细胞的中性粒细胞前体，使之分化增殖成为成熟的粒细胞集落。主要用于预防和治疗肿瘤放化疗后引起的白细胞减少症、白血病等。
聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子是近年来一颗冉冉升起的新星。凭借半衰期长的优势，聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子在短短的4年时间内，样本医院销售额由2亿元上升至30亿元，2019年销售额已超越重组人粒细胞刺激因子。
图表1 2016-2020H1 EPO和G-CSF样本医院销售额（万元）
数据来源：米内网
表5 2020年H1各企业EPO和G-CSF类产品样本医院销售额（万元）
数据来源：米内网
细胞坏死因子
（TNF，Tumor Necrosis Factor）是一种由免疫细胞释放的，可杀伤肿瘤细胞或使机体内肿瘤细胞坏死的细胞因子。TNF可分为TNF-α和TNF-β，前者由巨噬细胞产生，又名恶质素，后者由T淋巴细胞产生。尽管细胞坏死因子对肿瘤作用较强，但由于全身使用会引发肾上腺严重损害、呼吸循环衰竭等副作用，一般以局部应用为主。目前，细胞坏死因子的生产企业仅有上海唯科生物制药，样本医院销售额在1亿元左右徘徊。
图3 2016-2020H1 TNF样本医院销售额（万元）
表6 2020H1企业TNF样本医院销售额（万元）
数据来源：米内网
