中枢神经系统（CNS）受累是多发性骨髓瘤（MM）的罕见且高侵袭性并发症。研究者在2000年至2022年间，发现4352例MM患者中的54例（1.2%）发展为CNS-MM的患者，并使用无CNS-MM的MM患者作为对照组进行比较。研究结果显示，在这一大规模真实世界研究中证明了CNS-MM患者的生存情况依然较差；然而，2016年后治疗对生存有积极影响，这与现代抗骨髓瘤治疗的疗效有关；EMI显著增加了发展为CNS-MM和CNS-MM后死亡的风险，表明这些患者可能需要CNS预防措施。
中枢神经系统受累的多发性骨髓瘤（CNS-MM）是多发性骨髓瘤（MM）的一种罕见且高侵袭性的髓外并发症，预后较差。约1%的MM患者会出现CNS-MM，可能表现为脑脊液中存在单克隆浆细胞的脑膜浸润（LMI）或脑实质内病变。尽管近年来MM的治疗取得了显著进展，但从MM初次诊断起计算，CNS-MM患者的总体生存期（OS）仍不到4年，明显短于其他MM患者的生存期。值得注意的是，CNS-MM后的生存期极短，通常为3至6个月。治疗方法包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、鞘内（IT）化疗、放疗、联合治疗及高剂量治疗后自体干细胞移植（ASCT）。然而，这些治疗方法尚未显著改善患者的预后。新型抗骨髓瘤药物的疗效仍未知。治疗CNS-MM疗效有限的主要原因是其位于“保护区”位置以及血脑屏障（BBB）的特性。此外，CNS-MM患者通常被排除在新型免疫疗法或CAR-T细胞治疗等的临床试验之外。由于CNS-MM的罕见性，有关其发病率、特征、预测因素、生存结果以及最佳治疗方案的信息有限，主要来自2016年之前发表的回顾性研究。2016年标志着MM治疗模式的明显转变。
本研究的目的是描述CNS-MM的发病率和疾病特征，确定其发展的预后因素，评估总体生存期和CNS-MM后的生存期，并探讨2016年前后诊断患者之间可能的预后差异。据研究者所知，这是迄今为止涵盖2000年至2022年广泛诊断期的最大规模的CNS-MM患者的真实世界全国性分析。相关研究结果发表在Am J Hematol杂志上，现介绍如下。
研究者回顾性审查并分析了希腊骨髓瘤研究小组中心在2000年至2022年间诊断和治疗的4352例MM患者中54例（1.2%）CNS-MM患者的病历。54例患者中有13例（24%）是在2016年之后诊断的。CNS-MM的确诊依据包括：（a） 脑脊液中存在克隆性浆细胞和/或（b） 通过磁共振成像（MRI）发现脑实质内病变和/或脑膜增强影像，且无其他恶性病变，或（c） 单个脑实质内病变的直接组织活检结果。
在2000年至2022年间接受希腊骨髓瘤研究小组治疗的4352例症状性MM患者中，54例（1.2%）发展为CNS-MM。MM诊断时患者的中位年龄为59岁（范围：20–96岁），CNS-MM确诊时的中位年龄为63岁（范围：24–97岁）。从MM诊断到CNS-MM的中位时间为28个月（范围：0–149个月）。54例患者中，有6例（11%）在MM初次诊断时就出现了CNS-MM。CNS-MM确诊时有42/54例患者（78%）的ECOG体能状态评分为≥2；63%的患者在CNS-MM确诊时LDH水平升高。CNS-MM的临床表现包括嗜睡/意识混乱（37%）、视觉障碍/复视（32%）、瘫痪/截瘫（22%）、头痛（22%）、颅神经麻痹（13%）和构音障碍（11%）。54例CNS-MM患者中，36例（66%）表现出脑膜浸润（LMI），其中21例仅有LMI，15例伴随骨硬膜和/或脑实质内肿块。此外，18例患者（34%）出现脑实质内病变但没有脑膜受累，其中11例同时出现骨硬膜和脑病变。脑脊液中的细胞中位数为60个/μL（范围：10–2550），其中几乎所有细胞（80%，范围：20%–100%）为克隆性浆细胞，大多数为CD56阳性（+）。54例CNS-MM患者中，14例（26%）仅有CNS受累，骨髓中无浆细胞浸润。没有系统性骨髓瘤的患者年龄较轻（中位年龄：60.5岁 vs. 系统性骨髓瘤患者65岁），在CNS-MM确诊时白蛋白水平较高，血清肌酐水平较低（p<0.05）。此外，脑膜浸润患者比脑实质内肿块患者更常见于没有系统性骨髓瘤的患者（12/36 vs. 2/18；p=0.07）；在高危细胞遗传学、LDH或循环浆细胞的检测方面，系统性骨髓瘤患者与没有系统性疾病的患者之间没有差异。MM诊断时，8/54（15%）CNS-MM患者与3/54（6%）对照组患者有≥5%的循环浆细胞（p=0.1）。CNS-MM诊断时，13/54（24%）患者存在循环浆细胞，循环浆细胞的中位百分比为10%（5%–55%）。根据当前的PCL诊断标准，所有患者都有PCL（8/13患者的循环浆细胞≥5%，5例患者的循环浆细胞≥20%）。54例CNS-MM患者中，有30例（55%）表现出骨和/或软组织浆细胞瘤（STP），而对照组为14/54例（p<0.001）。髓外受累在CNS-MM患者中占54%（29/54），对照组中为7%（4/54）（p<0.001）。在分子细胞遗传学方面，55%的CNS-MM患者有≥1种高危分子特征（如del17p、t4:14、t14:16、1q+），这一比例略高于对照组（30%；p=0.04）。另一方面，CD56阴性的骨髓浆细胞在两组之间没有差异（36% vs. 37%；p<0.05）。CNS-MM患者与对照组的特征比较表1。
表1 CNS-MM患者与对照组患者的基线信息
为了确定CNS-MM的预后因素，在单变量分析中，高危细胞遗传学、EMI（髓外受累）、MM诊断时LDH≥300 U/L以及先前的浆细胞瘤（骨或软组织）都是CNS-MM的显著预测因素。多变量分析显示，EMI是CNS-MM发展的最强预后因素（p=0.01）（表2）。
表2 预后因素汇总
在MM和CNS-MM的治疗、预后及结果方面，发展为CNS-MM患者的首次抗骨髓瘤治疗包括18例接受常规化疗或免疫调节剂（IMiD）基础方案，27例接受以硼替佐米为基础的三联疗法，9例接受以达雷妥尤单抗为基础的四联疗法或硼替佐米-来那度胺-地塞米松方案。首次治疗与对照组无显著差异（p>0.05）；54例CNS-MM患者中有27例接受了高剂量治疗后进行自体干细胞移植（ASCT），与对照组（21/54）相比没有统计学差异（p>0.05）。首次治疗后的总体缓解率（ORR）和完全缓解（CR）在CNS-MM患者和对照组之间相似（ORR：两组均为85%；CR：41% vs. 36%）。MM诱导治疗后的中位无进展生存期（PFS）为CNS-MM患者14个月与对照组的31个月，二者差异显著（p<0.001）（图1A）。
CNS-MM进展前的治疗中位线数为2。经过MM诊断后中位随访时间为150个月（CNS-MM患者：未达，对照组：150个月），48例CNS-MM患者（87%）死亡，而对照组中死亡15/54例（27%）（p<0.001）。CNS-MM患者的死亡原因包括MM进展（n=36）、感染/败血症（n=10）和脑出血（n=2）。从初次MM诊断开始评估，CNS-MM患者的中位总生存期（OS）为43个月，对照组为60个月（p=0.001；图1B）。
图1 （A）Kaplan-Meier曲线显示CNS-MM患者与对照组骨髓瘤患者的PFS。（B）Kaplan-Meier曲线显示CNS-MM患者与对照组骨髓瘤患者的OS。
CNS-MM的治疗包括14例接受化疗和/或沙利度胺-地塞米松，2例接受高剂量地塞米松，14例接受硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松（VCd），10例接受基于蛋白酶体抑制剂（PI）的联合化疗（VDT-PACE），4例接受卡非佐米-地塞米松（Kd）治疗，有或无塞利尼索，4例接受基于IMiD的方案，5例接受基于达雷妥尤单抗的四联疗法。总体上，54例患者中有12例接受了新的抗骨髓瘤联合治疗，如基于卡非佐米的组合、基于达雷妥尤单抗的四联疗法和泊马度胺-地塞米松；值得注意的是，13例在2016年之后接受治疗的患者中有9例接受了新疗法（KRd: 2，达雷妥尤单抗四联疗法：5，SKd：2），而在2016年之前治疗的41例中仅有4例（Kd：2，基于IMiD：2）（p<0.001）。仅有3例患者为CNS-MM进行了ASCT巩固治疗：其中两例在MM初诊时同时被诊断为CNS-MM；两人均接受了基于PI的联合化疗，随后进行高剂量治疗和ASCT。第3例患者在初次MM诊断4年后发展为CNS-MM。最初该患者接受了多药化疗，随后进行高剂量治疗和ASCT，之后为CNS-MM接受了VCd治疗，随后进行了高剂量治疗和第二次ASCT以及放疗。28例患者（52%）进行了鞘内注射阿糖胞苷和/或甲氨蝶呤治疗；9例患者（17%）接受了放疗，具体分布如下：2例仅有LMI，4例同时有LMI和硬膜骨/脑实质病变，3例仅有硬膜骨/脑实质病变而无LMI。对于骨髓中有PCs浸润的CNS-MM患者，ORR仅为31%。然而，所有患者中73%的CNS症状有所改善。从CNS累及时间起，CNS-MM患者的中位OS为4个月。
多变量分析显示，EMI无论是在MM诊断时还是在MM过程中，都是CNS-MM后OS的最强负面预测因素（p=0.005）。有EMI的患者的CNS-MM后中位生存期为2个月，而无EMI患者为8个月；LMI也是OS的负面预测因素（p=0.02）。此外，2016年后的治疗显著正向预测了CNS MM后的OS（p=0.002）。2016年后治疗的患者中位生存期为12个月，而之前治疗的患者为2个月。值得注意的是，CSF灌注并未影响OS。
在本研究中，研究者描述了54例CNS-MM患者的发病率、特征和结局，并与同期治疗的相同数量的标准MM患者进行了比较，这些患者在年龄、性别和分期方面相匹配。研究者主要的目标是探索CNS-MM发展的预后因素及其后CNS-MM生存的风险因素。重要的是，这是第一项纳入2016年后诊断和治疗患者的研究。因此，该研究还旨在探索治疗时期及近年来MM治疗模式的变化是否对CNS-MM后的生存产生预后影响。研究结果显示骨髓外疾病（包括CNS-MM）与高侵袭性的表型、高LDH和高风险细胞遗传学相关，预示着不良预后。
参考文献：
Central nervous system multiple myeloma: A real-world multi-institutional study of the Greek Myeloma Study Group. Am J Hematol. 2024 Jul 2. doi: 10.1002/ajh.27425. Online ahead of print.
