【前沿精粹 050】肠道微生物群是非小细胞肺癌免疫治疗的新型生物标志物来源

引言

引言

肠道-肺部-微生物群轴：

• 肺部微生物群虽然不如肠道微生物群被广泛研究，但其在不同呼吸系统疾病中的作用已经越来越明显。

• 与肠道微生物群相比，肺部微生物群较小，但同样重要。肺部微生物群由包括Staphylococcus（葡萄球菌）、Streptococcus（链球菌）、Lactobacillus（乳酸菌）、Proteobacteria（变形菌门）和Actinobacteria（放线菌门）在内的微生物组成，健康患者中肺部微生物群的组成与肠道微生物群相似。

• 肺部微生物群在炎症期间会发生改变，并与宿主内外的代谢物和其他病原体相互作用。

• 肺部微生物群与肠道微生物群之间的相关性可能依赖于黏膜微环境的相似性，这些微环境特征由微生物群与黏膜免疫系统（MIS）中的相同相互作用所定义。

• MIS是连接这两种微生物系统的最重要环节，它涉及免疫系统的参与以及肽和蛋白质的分泌，如IgA和代谢物的产生。

• 肺部微生物群的稳态不仅在肺部内部调节，还通过与其他器官（特别是肠道微生物群）的相互作用进行调节。

• 肠道微生物群和肺部微生物群通过多种方式相互联系：肠道微生物群可能通过淋巴和血液循环系统诱导许多呼吸系统疾病，如哮喘、呼吸道感染等。

• 肠道-肺部-微生物群轴是一个独特的复杂系统，维持着体内稳态；这一状态的改变可能导致癌症的发展、组织损伤和对感染的易感性增加。

肠道微生物群组成、抗肿瘤活性和抗生素：

• 肠道微生物群的组成在不同个体间表现出异质性，这种差异受到饮食习惯、遗传背景、生活方式、医疗暴露等因素的影响。

• 微生物群的组成与多种疾病相关联，包括自身免疫病、炎症性疾病和癌症。

• 微生物群的组成影响疾病的发病机制、疾病预后以及对治疗的反应。例如，Helicobacter感染与胃癌的发生密切相关，但对Barrett食管的发展具有保护作用。

• 研究表明，富含Akkermansia muciniphila和Ruminococcacae等细菌的微生物群与黑色素瘤和NSCLC患者的更有利预后相关，而同样的肠道微生物群组成在头颈癌患者中并未改善生存率。

• 在NSCLC患者中，Phascolarbacterium的存在与经治疗后的较长无进展生存期（PFS）相关，而富含Dialister细菌的微生物群则预后较差。

• 基线时肠道微生物群组成异质性较高的患者比微生物群组成异质性较差的患者预后更佳。

• 所有调节肠道微生物群的条件，无论是减少变异性还是消除有益菌，都可能对LC患者的预后或治疗效果产生负面影响。

• 抗生素对于管理感染至关重要，但它们的滥用可能会破坏肠道微生物群，可能损害包括NSCLC患者在内的癌症患者的免疫治疗效果。

• 尽管在抗生素治疗期间微生物群发生了改变，但由于微生物群有能力恢复到基线状态，免疫治疗的效果并未发生变化。

肠道微生物群和益生菌的使用：

• 调节肠道微生物群以增强癌症患者的免疫治疗反应，寻找恢复肠道微生物群的方法，以提高免疫治疗的效果，是癌症治疗中的一个可选项。口服益生菌补充剂与提高癌症患者免疫治疗的疗效有关。

• 益生菌是一种细菌菌株，不会改变抗生素耐药性；它们能够到达结肠和整个肠道，在这些地方进行代谢活动。

• 益生菌可以通过以下方式调节肠道微生物群：修改体液、细胞和先天免疫；提高自然杀伤（NK）细胞活性；激活巨噬细胞和中性粒细胞；IgA分泌；抑制炎症细胞因子。

• 益生菌还可以调节化疗毒性和irAE的发展。迄今为止，使用最多的益生菌由双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）和乳酸菌属（Lactobacillus spp.）组成；它们在NSCLC患者接受免疫治疗中的作用似乎较小，因为它们并非专门为此目的而选择。

• 随着下一代测序（NGS）的出现，新种类的益生菌被识别出来，被称为下一代益生菌（NGP），目前正在特定疾病背景下进行评估。

• 最近的荟萃分析强调了益生菌及其对接受免疫治疗的NSCLC患者生存的影响。研究表明，益生菌暴露与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）之间存在正相关。

肠道微生物群和免疫相关不良事件：

• 在免疫治疗时代，癌症患者长期接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，毒性反应成为最突出的问题。

• 一些数据表明肠道微生物群的组成与irAE之间存在相关性：某些细菌菌株似乎能保护患者免受irAE，而其他菌株可能增加irAE的风险。

• 在一项回顾性分析中，研究了肠道微生物群、抗生素暴露和irAE之间的联系：未观察到抗生素使用与irAE之间的相关性，但富含Akkermansia Mucinipihila的肠道微生物群与较少的irAE相关。

• 肠道微生物群的多样性与免疫治疗期间irAE的发展相关。正如在生存和预后方面所证明的，肠道微生物群多样性较低的患者比肠道微生物群中细菌种类丰富的患者更频繁地出现皮肤irAE。

• 在小鼠模型和癌症患者的肠道微生物群组成中，存在与维生素B生产相关的Bacterioides和其他微生物，这些微生物似乎能保护患者免受免疫治疗期间结肠炎的发展；在肠道微生物群中检测到某些类型的Bacterioides可以帮助我们预测免疫治疗期间结肠炎的出现，而用Bacteroidales和Burkholderiales进行的细菌补充可以改善结肠炎，特别是在接受抗生素治疗的癌症患者中。

• 肠道微生物群的组成可能涉及免疫治疗期间癌症患者的皮肤irAE。这一理论得到了肠道微生物群通过免疫调节和代谢产物对皮肤产生调节作用的支持。

其他改变肠道微生物群的条件：

• 除了抗生素和益生菌在调节肠道微生物群以提高NSCLC患者免疫治疗的效果方面的作用外，还有其它一些分子可能涉及其中，并且最近已经有所研究。

• 一项回顾性研究中提到了通过药物调节的肠道微生物群，描述了132名接受免疫治疗的肺癌患者，发现暴露于阿片类药物通过损害T细胞功能和调节肠道微生物群来增加调节性T细胞（Treg），导致PFS和OS缩短，但阿片类药物暴露与不同irAE的发生率并无相关性。

• 这项探索性数据可能很重要，考虑到大量癌症和肺癌患者因疼痛管理而接受阿片类药物，这一研究领域需要进一步关注。