STTT丨暨南大学张志毅/何庆瑜合作研究表明隐匿的lncRNA编码的微蛋白TPM3P9驱动致癌RNA剪接和肿瘤发生

iNature · 公众号 · · 2025-02-05 10:20

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新证据表明，先前注释为非编码的RNA的隐蔽翻译可能会产生具有致癌功能的微蛋白。然而，这些微蛋白在选择性剪接驱动的肿瘤进展中的重要性和潜在机制很少被研究。

2025年1月27日，暨南大学张志毅及何庆瑜共同通讯在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上在线发表题为 “ The cryptic lncRNA-encoded microprotein TPM3P9 drives oncogenic RNA splicing and tumorigenesis ” 的研究论文。 研究表明由lncRNA原肌球蛋白3假基因9编码的新型蛋白TPM3P9通过增强致癌RNA剪接在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中表现出致癌活性。

过表达TPM3P9促进细胞增殖和肿瘤生长。从机制上讲，TPM3P9与剪接因子RBM4的RRM1结构域结合，以抑制转录因子TCF7L2中RBM4介导的外显子跳跃。这导致致癌剪接变体TCF7L2-L的表达增加，TCF7L2-L通过与SAM68的相互作用激活NF-κB信号转导，从而转录诱导RELB表达。从临床角度来看，TPM3P9在癌组织中表达上调，与TCF7L2-L和RELB的表达显著相关。高TPM3P9表达或低RBM4表达与ccRCC患者的低生存率相关。 总的来说，研究结果在功能和临床上表征了“非编码RNA”衍生的微蛋白TPM3P9，从而确定了肾癌的潜在预后和治疗因素。

大约2%的人类基因组可能编码蛋白质。 其余转录本以前被认为是非编码RNA。目前，由于通过深度测序技术（包括核糖体映射和计算生物学方法）进行多组学分析的进步，已发现非编码RNA中的小开放阅读框（sORF）被翻译成在人类癌症中发挥关键功能的微蛋白或小肽。根据ENCODE数据库，理论上人类基因组中存在大约17,000个lncRNA，定义为>200个核苷酸的转录本。发现了一个由3,300个lncRNAs编码的隐藏蛋白质组，并通过鸟枪法蛋白质组学检测到308个lncRNA编码的新型蛋白质。核糖体足迹分析结合lncRNA-Seq鉴定了12个在结直肠癌中具有编码潜力的lncRNA。 Ribo-TISHunter（Ribo-TISH）揭示了乳腺癌中758个隐蔽的lncRNA编码的开放阅读框（ORF）。

探索lncRNA编码的微蛋白在肿瘤发生中的作用及其临床意义越来越受到关注。 例如，LINC00673编码的RASON与KRAS ^G12D/V 系列抑制GTP水解并拮抗EGFR抑制剂的作用。lncRNA衍生的SMIM30通过促进SRC/YES1膜锚定促进肝细胞癌进展，从而激活MAPK通路。在髓母细胞瘤中，微蛋白ASDURF通过与前折叠蛋白样伴侣复合物相互作用来提高细胞存活率。SMIMP与SMC1A结合以调节粘连蛋白复合物的形成并抑制结直肠癌中细胞周期基因的表达。此外，由LINC00992编码的GT3-INCP与GATA3相互作用以促进乳腺癌。虽然众所周知，由非编码RNA编码的微蛋白在各种肿瘤过程中起着关键作用，但在肾细胞癌（RCC）肿瘤发生和进展的背景下，只有有限数量的lncRNA编码的微蛋白被报道。 尽管如此，一些lncRNA衍生的微蛋白与RCC肿瘤进展有关。此外，LINC00493编码的微蛋白SMIM26通过与AGK-SCL25A11复合物相互作用表现出抗转移活性。

模型示意图 （摘自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

这些隐蔽微蛋白的系统功能表征可能会发现嵌入暗蛋白质组中的更重要的生物分子，从而增强对人类基因组中RNA编码潜力的理解。 核糖体分析、蛋白质组学、计算算法和高分辨率质谱等技术的进步揭示了这些以前被忽视的微蛋白的存在，这些微蛋白起源于经典编码序列之外的翻译事件。基于MS的蛋白质组学仍然是蛋白质鉴定和表征的金标准。 然而，许多已鉴定的非经典CDS及其肽产物的细胞功能在很大程度上仍未得到探索。

在本研究中，通过跨剖学和蛋白质组学分析相结合的方式，对泛癌中lncRNA编码的蛋白（LEPs）进行了大规模筛选，并鉴定了一种lncRNA衍生的微蛋白TPM3P9，它在人类癌症中表现出广泛表达。进一步的研究证明了TPM3P9在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的临床意义和生物学功能，揭示了TPM3P9通过增强致癌RNA的选择性剪接来促进肿瘤生长。这些发现不仅在临床和功能上表征了TPM3P9，而且还表明其作为ccRCC管理治疗靶点的潜力。此外，研究强调了非经典ORF翻译在RCC中的关键作用，为将这些ORF纳入旨在发现新癌症靶点的未来研究提供了强有力的理由。 新发现的lncRNA编码的多肽可以调节肾细胞癌中的关键信号通路，这表明需要进一步探索这些非经典蛋白来增强我们对肾细胞癌的理解和治疗。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02128-8

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