Cell子刊 | 华中科技大学王从义/孙飞发现在肥胖环境下真正致病的脂肪组织巨噬细胞亚群

iNature · 公众号 · · 2024-09-18 08:20

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脂肪组织巨噬细胞(ATMs)在维持脂肪组织稳态和协调代谢炎症中发挥重要作用。 鉴于ATM广泛的功能异质性和表型可塑性，因此有必要在肥胖环境下鉴定真正致病的ATM亚群。

2024年9月17日，华中科技大学王从义及孙飞共同通讯在 Cell Metabolism 在线发表题为“ PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders ”的研究论文，该研究进行了单核RNA测序(snRNA-seq)，并揭示了一个独特的ATM亚群，定义为 ATF4 ^hi PDIA3 ^hi ACSL4 ^hi CCL2 ^hi 炎症和代谢激活的巨噬细胞(iMAMs)，其中PDIA3是维持其迁移和促炎特性所必需的。

在机制上，ATF4作为代谢应激传感器转录PDIA3，然后通过RhoA-Yap信号传导对RhoA活性施加氧化还原控制，并增强 iMAMs 的促炎和迁移特性。Pdia3小干扰RNA (siRNA)负载脂质体有效抑制脂肪炎症和高脂饮食(HFD)诱导的肥胖。 总之，该研究的数据支持通过抑制PDIA3的表达或活性来靶向 iMAMs 的策略可能是临床治疗肥胖和代谢紊乱的可行方法。

肥胖的特征是一种慢性低度炎症状态，表现为脂肪组织和其他代谢器官中免疫细胞的浸润和失调。 在过去的几十年里，研究确定了脂肪组织中由营养过剩引起的代谢性炎症是胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2D)的关键驱动因素。一般来说，目前的治疗方法旨在减轻肥胖相关代谢紊乱的症状，但不能纠正潜在的免疫病理。 因此，阐明参与肥胖发展的免疫机制可能是建立有效补充疗法的基础。

免疫细胞与脂肪细胞和其他基质成分相互作用，维持脂肪组织的稳态。 其中，脂肪组织巨噬细胞(ATMs)在调节代谢性炎症中起重要作用。在典型情况下，生理 ATMs 均匀分布，主要表现为抗炎替代激活(M2)表型。然而，ATMs被组织成一个“冠状”结构(CLS)，围绕着死亡的脂肪细胞，在肥胖环境中表现出促炎M1表型。 有充分的证据表明，M1倾向的 ATMs 是胰岛素抵抗和T2D发生和发展的罪魁祸首。

在肥胖状态下，活化的M1巨噬细胞分泌多种趋化因子和细胞因子 ，如CC motif配体-2 (CCL2，又称单核细胞趋化蛋白-1 [MCP-1])、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等，传播炎症反应，损害脂肪细胞功能。然而，由于巨噬细胞在不同组织中具有极强的动态和可塑性，并且所谓的M1巨噬细胞部分在对抗脂肪组织和其他器官的感染方面是有益的，因此，对M1/M2巨噬细胞表型的过于简化的分类受到了严重的挑战。 因此，为了开发一种有效的针对代谢性疾病的巨噬细胞靶向免疫疗法，有必要确定真正致病的ATM亚群，这些亚群有助于人类肥胖的发病机制。

文章模式图（图源自 Cell Metabolism ）

单核RNA测序(snRNA-seq)极大地提高了我们对特定细胞类型功能异质性的理解，并导致在啮齿动物模型中鉴定出新的ATM亚群 ，包括血管相关巨噬细胞(VAMs)、交感神经元相关巨噬细胞(SAMs)和脂质相关巨噬细胞(LAMs)。有趣的是，通过对瘦人与肥胖人脂肪组织样本的snRNA-seq分析，研究人员观察到肥胖受试者中积累了一种独特的ATM亚群，称为ATF4 ^hi PDIA3 ^hi ACSL4 ^hi CCL2 ^hi 炎症和代谢激活巨噬细胞(iMAMs)。ATF4、ACSL4和CCL2调节巨噬细胞功能，而PDIA3在巨噬细胞中的作用尚不明确。 蛋白二硫异构酶3 (PDIA3)属于PDI家族，具有异构酶和氧化还原活性，参与未折叠蛋白反应(UPR)。

先前的研究表明，PDIA3是诱导胰岛β细胞胰岛素原错误折叠和内质网应激的SUMOylation靶点 ，易导致1型糖尿病(T1D)的发生，但其在T2D相关肥胖发病机制中的作用在很大程度上尚不清楚。该研究探讨了PDIA3作为人类肥胖生物标志物的可行性，并提供了实验证据，支持PDIA3是调节iMAM功能的效应分子，从而加剧饮食性肥胖。 从机制上讲，PDIA3通过RhoA- YAP信号传导，对RhoA活性施加氧化还原控制，增强巨噬细胞的促炎和迁移能力。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00361-9

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