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"靶向分子+偶联药物”模式（XDC）对于肿瘤的靶向治疗意义重大，最初实行抗体偶联药物（ADC）就带来了巨大的市场潜力和应用价值，它作为XDC最典型的模式同时也带领了其他靶向分子的研究进展。
与传统化疗的大面积杀伤特性不同，XDC能够精准识别、攻击肿瘤细胞，可使用更少的药物达到更好治疗效果和更低的毒性。虽取得前所未有的进展，但这类药物开发过程中仍面临不少挑战。
XDC由靶向分子、连接体、细胞毒性药物组成，识别肿瘤细胞后内吞后释放或直接在肿瘤微环境（TME）中释放药物，通过诱导微管抑制、DNA损伤引起细胞凋亡，同时也通过旁观者效应杀死周围肿瘤细胞。
Biotechnol Adv. 2023 Jul 13:108213.
XDC的优点主要体现在靶向分子上，它不但帮助药物定位，并且所具备的多种特征也用来维持药物稳定和后续释放，是药物成功与否的重点，其功能障碍会导致多种负面影响。
应对靶向分子的障碍，人们采用了多种措施，不过目前XDC多为单价或二价形式，所带来的作用有限。在寻求更好的靶向分子的同时，开发多价XDC也是一个不错的策略。
多价作用的特征是一个颗粒中存在多个配体分子，能够与肿瘤细胞上的多受体分子同时发生结合，这种结合类型会改变信号传导、粘附、内吞作用等。
Biotechnol Adv. 2023 Jul 13:108213.
目前已提出寡聚化配体来设计多价XDC，相较于单价、二价有多种优势：
1.识别更精准
肿瘤细胞表面会表达过量的特异性受体，增加XDC的结合位点可以更精准地识别肿瘤细胞，从而降低脱靶毒性。
Biotechnol Adv. 2023 Jul 13:108213.
2.抗干扰能力更强
多价XDC的局部配体浓度升高，能以更强的受体亲和力避免天然配体的竞争干扰，从而确保配体--受体之间的结合稳定性，从而增强随后的药物作用。
Biotechnol Adv. 2023 Jul 13:108213.
3.药物摄取效率更高
多价XDC可通过靶向分子将扩散分布的单体受体交联集中成大的簇，不但提高结合稳定性，还能利用受体的多种内吞机制促进药物摄取与溶酶体递送。
Biotechnol Adv. 2023 Jul 13:108213.
多价XDC的生产过程需要支架控制靶向分子寡聚化，这对于支架的选择有一定要求。
1.分子量要恰当
用来组装靶向分子（X）的支架分子量要恰当，不能太低来避免肾清除率，又不能太高而影响药物向肿瘤浸润，理想情况下应达到天然抗体大小，约150kDa。
2.稳定性要高
支架应该低免疫原性和高稳定性，避免与血浆和细胞表面蛋白结合来确保药物的特异性，从而提高效率和安全性。
3.能确保稳定的空间结构
XDC药物严格要求同质性，支架装配过程中应该能明确空间结构，以此实现效应位的特异性附着。
4.最好可以模块化
理想的支架应该可进行模块化改造，从而允许XDC适应新的靶点和实现多功能化。
目前用到的支架有4类，
包括：IgG、GFP、链霉亲和素（SA）、自组装α螺旋。
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名称
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支架
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特点
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IgG
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单链Fab（scFab）、单链可变区片段（scFv）、骆驼科单域纳米抗体（VHH）。
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效价调节简单，但聚合后分子量过大。
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GFP
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GFP多边形（GFPp）平台。
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生产简便、可诱导高阶寡聚化、可模块化、具有稳定的内在荧光。
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SA
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带有His标签的SA“A”、生物素结合缺陷的SA“D”突变体。
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独特的配体结合作用，在极端的温度和pH、变性剂、蛋白酶中保持稳定；等电点低、无糖基化，可 保留更长时间。
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自组装α螺旋
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胶原基序。
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结构简单，尺寸小；对离子、温度、pH敏感。
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目前开发的多价XDC主要为4价，这受限于可用的支架种类。因此寻找更好的支架也是未来XDC药物开发的重要方向。
而在药物开发之外，也需要鉴定能够适应多价XDC的标志物，不过鉴于XDC的作用特点，这类标志物可能不需要过量表达、以及过强的内吞作用。
参考资料
[1] Porębska N, Ciura K, Chorążewska A, Zakrzewska M, Otlewski J, Opaliński Ł. Multivalent protein-drug conjugates - An emerging strategy for the upgraded precision and efficiency of drug delivery to cancer cells. Biotechnol Adv. 2023 Jul 13:108213.
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