「​免疫治疗」肿瘤新抗原，你应该了解的一些事儿

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通过基哥上周的描述，我们知道目前研究较多的几个肿瘤 bio-marker 包括 TMB （Tumor Mutation Burden， 肿瘤突变负荷 ） 、 MSI （ Microsatellite Instability , 微卫星不稳定性 ）、 MMR （ Mismatch-repair Deficiency ， 错配基因修复缺失 ）和 肿瘤新抗原 （Tumor Neoantigen）。其中的 TMB 在 AACR 2017 大会上可谓是出尽风头，在 对 CheckMate-026 三期临床试验进行回顾性研究中，研究人员利用 TMB 表达的高低 有效的区分了 Opdivo 治疗 NSCLC 的获益人群。

而在之前普爷的 视频 （ 点击 蓝字 观看视频） 中我们看到，肿瘤新抗原是决定免疫治疗是否有效的重要因素，因此，这一周基哥就来说说 肿瘤新抗原 那些事儿。

所谓的 肿瘤新抗原 ，指的是一种位于肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体（ MHC-I ）的抗原表位肽。这些抗原不同于正常体细胞表面的人类主要组织相容性抗原 HLA，是源自肿瘤特有的突变，具有肿瘤特异性因而能够被 T 细胞识别并引起 免疫应答 。

Naiyer A. Rizvi 在 2015 年 4 月发表于《 Science 》的论文中发现，非小细胞肺癌患者采用 PD-1 药物治疗时，患者的治疗获益与 TNB 的高低显著相关（ 图 A ） 。

图片来源 ： Science. 2015 Apr 3;348(6230):124-8. doi: 10.1126/science.aaa1348. Epub 2015 Mar 12.

注： DCB（durable clinical benefit），NDB（no durable benefit）

TNB 高 的患者采用 PD-1 药物治疗时，无进展生存期明显 高 于 TNB 低表达的患者（ 图 B ）。

Matthew M. Gubin 于 2015 年 11 月发表在《 The Journal of Clinical Investigation 》的一篇综述中，重点讨论了肿瘤新抗原在肿瘤免疫治疗中的应用。

图片来源： J Clin Invest. 2015 Sep;125(9):3413-21. doi: 10.1172/JCI80008. Epub 2015 Aug 10.

如上图：通过对患者的肿瘤细胞和正常组织进行全外显子和转录组测序，鉴定筛选出表达的非 同义体细胞突变。利用这些突变信息进行 MHC-I（ Major Histocompatibility Complex， 主要组织相容性复合体 I 类 ）表位预测算法中预测可能形成 新生抗原 的突变，或者通过制备小基因串进行表达，扩增和分离从血液或肿瘤组织分离出的 TIL 细胞，鉴定出能够特异性识别突变新生抗原肽的 TIL。体外进一步扩增此类 TIL 细胞再回输给该肿瘤患者。或者，转录组测序表达的突变多肽经过 MHC-I 表位预测能形成新生抗原的可以用于生成 新生抗原疫苗 。

针对肿瘤免疫治疗，普瑞基准团队今年四月初发布了自主研发的独立产品 昂可星 ^TM OncoBuster ^TM ， 该产品通过对肿瘤组织的全外显子和转录组测序及大数据分析，评估肿瘤 突变负荷 ， 筛选预测能高效激活免疫反应的 肿瘤 特异性 新抗原 ，可以协助医生：根据患者的主要组织相容性复合体分型，寻找能引发强烈免疫应答的新表位（Neoepitopes），获得针对肿瘤细胞特异性 新抗原 （Neoantigen）和针对新抗原表位具有高效应的精准 T 细胞，再通过扩增和过继回输治疗，诱导富集 PNA-T 细胞实现对肿瘤患者的精准免疫治疗。

参考文献：

• Science. 2015 Apr 3;348(6230):124-8. doi: 10.1126/science.aaa1348. Epub 2015 Mar 12.

• J Clin Invest. 2015 Sep;125(9):3413-21. doi: 10.1172/JCI80008. Epub 2015 Aug 10.

附-名词解释：

• 主要组织相容性复合体即 MHC，是指存在于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码的产物(主要组织相容性抗原)与特异性免疫应答的发生密切相关。

• 人类白细胞抗原即 HLA，是具有高度多态性的同种异体抗原，其化学本质为一类糖蛋白，由一条 α 重链(被糖基化的)和一条 β 轻链非共价结合而成。
  

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