Nat Commun：西湖实验室发现线粒体促进组织再生新机制

丁香学术 · 公众号 · · 2024-12-29 16:58

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组织再生，尤其是个体再生，是一个复杂的动态过程，涉及损伤后的响应及干细胞的增殖和分化。这一过程需要精确协调组织内细胞的命运及其在再生过程中的位置控制信息。多种信号通路，如 Wnt 和 ERK，在不同物种中高度保守，对再生过程起着关键作用。

在再生过程中，细胞代谢活动和能量需求显著变化。线粒体作为细胞的能量工厂和信号中枢，在发育、伤口愈合及干细胞命运决定中发挥着重要作用。线粒体的动力学平衡和代谢状态对这些过程至关重要。

具体而言，线粒体的分裂和融合、质量控制以及能量产生，都在再生过程中调节细胞的功能和命运。尽管已有研究表明线粒体在组织再生中具有重要作用，但其具体机制仍不完全清楚。特别是线粒体动力学在个体再生中的功能及其作用机制，仍知之甚少。

北京时间 2024 年 12 月 13 日，西湖实验室雷凯团队在 Nature Communications 杂志上在线发表了题为 「Mitochondrial Dynamics Govern Whole-body Regeneration Through Stem Cell Pluripotency and Mitonuclear Balance」 的研究成果。

该研究揭示了线粒体动力学平衡对于维持正常再生功能的重要性。研究发现线粒体动力学平衡不仅影响干细胞的多能性，还决定细胞的命运选择和组织再生。这一发现提示，通过精确调控线粒体动态平衡可以在一定程度上促进组织再生。

文章链接： https://www.nature.com/articles/s41467-024-54720-1

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古有皇帝炼丹求长生不老，西游记里，孙悟空拔一根毫毛，吹出猴万个。希腊神话中，普罗米修斯的肝脏每晚被吃掉，每天又重新长出来。这些故事听起来像极了幻想，但在自然界中，类似的奇迹确实存在。涡虫，这种神奇的生物，拥有科幻大片中才有的「超能力」—— 再生，无论你如何切掉它的组织块，它都能再生成一个完整的个体，真正做到「满血复活」。这种神奇的能力吸引了无数科学家的目光，其中包括西湖实验室的雷凯研究员。雷凯在博士后期间就被涡虫的再生能力所吸引，开启了与涡虫的缘分，并于 2018 年入职西湖实验室，其课题组成为国际上研究涡虫再生过程的 20 多个实验室之一。

2019 年，雷凯课题组刚刚成立不久，了解到北京大学的陈良怡和陈知行团队在线粒体成像仪器和探针技术上取得了突破性的创新。经过讨论和尝试，三个团队决定联手利用先进的成像技术和新型线粒体荧光探针，探索涡虫再生的调控机制。从微观的线粒体到宏观的涡虫再生，每一个细节都充满了探索的乐趣和挑战。这场科学冒险不仅汇聚了前沿的知识和技术，更融合了不同领域的智慧和创造力。

研究团队选择具有强大个体再生能力的地中海圆头涡虫（Schmidtea mediterranea）作为研究对象，该物种体内含有约 20% 的成体多能干细胞。那么作为我们熟知的能量代谢中心线粒体，真的可以特异的参与到个体再生过程吗？带着这个问题，研究团队通过 RNA 干扰（RNAi）手段筛选并发现敲降 opa1 基因，破坏线粒体融合。研究团队发现这并不会导致涡虫死亡，而是导致涡虫的再生能力显著受损，不能再生神经和肠道等复杂组织结构。恢复线粒体的形态动态平衡后，再生缺陷得到有效挽救。这一结果提示，线粒体动态平衡参与涡虫个体再生（图 1）。

图 1. 敲降线粒体形态动态平衡基因后再生第七天的涡虫形态

为了进一步探究线粒体形态变化对涡虫再生及干细胞的影响，研究团队使用线粒体染料 PK Mito Red 将涡虫体内的多能干细胞（4N）根据线粒体状态分为 Mitolow 和 Mitohigh 细胞。Mitolow 细胞具有长管状的线粒体形态，且细胞多能性更强；而 Mitohigh 细胞则具有短棒状的线粒体形态。定量分析连续再生时间点的流式分析数据显示，Mitolow 细胞的比例在损伤再生后 12 小时达到峰值，而 Mitohigh 细胞比例先下降，然后在 12 小时后增加，在再生后 3 天达到峰值。在涡虫再生过程中，成体多能干细胞通过过度增殖对损伤作出反应，分别在 6 小时和 48 小时出现两个增殖高峰。Mitolow 和 Mitohigh 细胞在 12 小时和 3 天的峰值比例可能是成体多能干细胞大量增殖和分化的结果。

这些观察结果提示，线粒体形态的变化可能与涡虫在个体再生过程中细胞命运状态的变化密切相关。破坏这种长管状的线粒体形态会降低涡虫成体干细胞的多能性，从而导致这些干细胞在再生过程中无法响应损伤引发的细胞增殖和分化程序，进而阻碍下游再生过程（图 2）。

图 2. 不同细胞类型中的线粒体形态变化

那么线粒体形态及其代谢过程具体如何参与个体再生过程呢？研究团队发现，敲降编码线粒体融合蛋白的基因 opa1 后，线粒体的动态平衡被破坏，进而影响干细胞的命运决定。具体而言，敲降 opa1 后，代谢相关基因和线粒体蛋白编码基因的表达模式发生显著变化，合成代谢受到阻碍，未折叠蛋白反应（UPR）过度激活。

为进一步探索受线粒体动态平衡调控的下游再生信号，研究团队对受 opa1 影响的基因进行了系统注释和 RNAi 功能筛选。结果显示，这些下调基因中包含再生所必需的损伤诱导基因 fos1。此外，敲降线粒体核糖体相关蛋白编码基因 MRPL2 和复合物 III 蛋白编码基因 UQCR10 后，再生过程受到阻碍，表型与 opa1 RNAi 涡虫相似。这些结果提示，线粒体动力学可能通过细胞核-线粒体信号平衡调控涡虫个体再生过程（图 3）。

图 3. 总结转录组学数据中受 opa1 影响的差异表达基因

基于以上发现，研究团队提出了一种概念模型：在涡虫再生过程中，线粒体动力学平衡是维持正常再生功能的关键。这一平衡不仅影响干细胞的多能性，还决定了细胞命运的选择和再生效率。研究提示，通过精确调控线粒体动态平衡可以在一定程度上促进组织再生（图 4）。

Nat Commun：西湖实验室发现线粒体促进组织再生新机制

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