ILCA热评丨张琳教授：探索肝癌治疗新视角——免疫微环境影响SIRT治疗疗效

SIRT是肝细胞癌（HCC）的一种已验证的治疗方法。肿瘤局部免疫状态在治疗缓解中的作用仍不明确。本研究旨在描述SIRT前HCC的免疫状态及其对治疗反应（主要终点）和生存的影响。

来自欧洲的8家大学医院（7家法国医院，1家意大利医院）的100例患者，他们被确诊为HCC并接受了SIRT治疗，被纳入了这项研究。对于每位患者，在HCC诊断时和随访期间收集了临床/生物学/影像学数据。根据SIRT后3个月和6个月使用mRECIST标准评估的影像学肿瘤反应，患者被定义为“有反应者”和“无反应者”。通过RNA测序分析，研究了肿瘤局部微环境中基因表达的差异。

共有27例患者（81.5%为男性，中位年龄63岁，67%伴有肝硬化）可用于主要终点分析。患者HCC的BCLC分期分布为：4例A期（15%），10例B期（37%），13例C期（48%）。

结果显示，9例患者有缓解（1例完全缓解CR/8例部分缓解PR），17例患者无缓解（3例稳定SD/14例疾病进展PD）。患者的中位总生存期（OS）为15.9个月。

根据RNA测序分析，经无监督层次聚类分析识别出两组患者，10名C1组（Cluster 1），17名C2组（Cluster 2），其中大多数有反应者在C2组，两组间存在不同的基因表达（图1）。这两组患者在肝硬化（ P =0.008）、白蛋白（ P =0.028）和AFP水平（ P =0.015）、组织学分化（ P =0.003）和HCC亚型（ P =0.03）以及OS时间（C1组：10.6个月；C2组：18.0个月； P =0.047）方面存在差异（表1）。

图1. 对27个肝细胞癌样本进行无监督层次聚类，揭示了两个主要簇（C1，簇1；C2，簇2），它们的特征是基因表达水平不同

表1. C1与C2在临床/生化/组织学特征和结果方面的比较

一项对差异表达基因的监督分析显示，在C1与C2之间有480个基因表达下调，1121个基因表达上调。使用超几何检验的分子签名数据库进行的基因集富集分析表明，C1与参与免疫反应的基因相关，而C2与参与肝细胞增殖/分化的基因相关（图2）。

图2. A）火山图显示了C1和C2之间差异表达的基因（DEGs）。对数倍数变化代表了两个簇之间基因表达变化的幅度。差异表达基因的定义是p值阈值≤0.05且对数倍数变化>|1|。以灰色表示的基因没有显示出显著的下调或上调。以覆盆子红色表示的基因在C2中相对于C1显著上调（反之，在C1中相对于C2显著下调）。以蓝色表示的基因在C2中相对于C1显著下调（反之，在C1中相对于C2显著上调）。B）在C2相对于C1的肝肿瘤微环境中，前5个细胞基因集上调（覆盆子红色）和下调（蓝色）的情况。

通过微环境细胞群计数法，发现C1与C2相比有丰富的免疫浸润（单核细胞、髓样树突状细胞、细胞毒性淋巴细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、T细胞和B细胞）（图3）。Cox单因素分析显示，仅在3个月时无反应的患者死亡风险更高（HR 0.16，95% CI 0.04-0.54， P =0.004）。Kaplan-Meier曲线证实，C1患者的存活率显著低于C2患者（ P =0.021）（图4）。

图3. 根据不同簇，使用MCP计数器基于转录组数据对免疫细胞群进行定量分析

图4. C1患者（覆盆子红色）和C2患者（蓝色）的Kaplan-Meier生存曲线

上述研究结果表明，促炎症肿瘤内免疫浸润的存在似乎预示着更差的总生存期（OS），并且有对HCC患者SIRT治疗反应不良的趋势。研究提示，SIRT与外放疗类似，可以触发肿瘤抗原的释放并增加肿瘤浸润性免疫细胞。这种现象在文献中经常被描述为将免疫学上“冷”的肿瘤转变为“热”的肿瘤，可能会增强与免疫疗法联合使用的疗效。