导读：

 科学探索的过程有时像海底寻宝，很难预定何时能够成功。从最初失败的抗癌药物到全球首个抗艾滋病药物，齐多夫定的故事，就是科研曲折中的一个意外收获。

 如今，尽管新一代抗HIV药物不断涌现，作为开创性药物，齐多夫定的历史地位和科学价值仍然不可忽视。在2024年世界艾滋病日到来之际，让我们一起回顾这款药物从研发到临床应用的曲折过程。

李研 | 撰文

它是一款60年前为治疗癌症而合成的药物，最初在动物实验阶段就被淘汰了。然而，在被束之高阁的二十多年后，它却意外成为第一个获批上市、用于治疗艾滋病的药物，为早期绝望的HIV感染者带来了生的希望。

那时人们对癌症的了解也非常限。科学家抱着试试看的心态，把很多哪怕只有微小潜力的化合物都拿来做生物测试，但真正具有抗癌活性的药物寥寥无几。

此时正在韦恩州立大学（Wayne State University）医学院任职的杰罗姆·霍维茨（Jerome Horwitz），不满于这种“撞大运”似的随机筛选方法，他希望依靠更理性的策略来寻找对抗癌症的新药。

霍维茨的思路是合成一种“诱饵分子”，这种分子与细胞内的天然组分有微小的结构差异，一旦以假乱真的被酶利用，就能干扰癌细胞的复制。

实际上，他的这一策略源自格特鲁德·B·埃利恩（Gertrude B. Elion）和乔治·H·希钦斯 （George H. Hitchings），这两位化学家早在1951年就开发出巯嘌呤（6-mercaptopurine）。那时DNA的化学结构还没有被完全确认，人们只知道核酸中含有碱性的芳香杂环化合物：嘌呤和嘧啶。人工合成的巯嘌呤和生物中天然存在的腺嘌呤有相似的结构，它可以竞争性地抑制嘌呤的转变过程，干扰肿瘤细胞的复制。在小鼠和白血病患者的临床试验中，巯嘌呤效果明显，在其被合成出来仅两年后，就被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于白血病的治疗。

巯嘌呤（左）和腺嘌呤（右）分子结构式对比

霍维茨先将脱氧胸苷(Thymidine) 3位上的羟基进行磺酰基化，然后再与一些亲核试剂反应，就合成出来一组新的核苷酸类似物，这其中就包括带有叠氮基团（N3）的齐多夫定（azidothymidine, AZT）。霍维茨在60年前报道的合成路线，如今看来也十分简洁。叠氮是一个廉价易得的亲核试剂，所以经常被用来改变分子的构型，只不过当时将含有叠氮基团的分子用作药物还是一个相当大胆的尝试。

1964年报道的齐多夫定合成路线。现在的有机合成中，叠氮化钠（NaN3）比霍维茨当年所用的叠氮化锂（LiN3）更常见。

天然脱氧胸苷（T）与齐多夫定（AZT）的分子结构式对比

因为生物活性测试的结果不佳，霍维茨当时都没有为这些核苷酸类似物申请任何专利，但他还是将合成方法发表在1964年美国化学会的Journal of Organic Chemistry期刊上。这也成为有关AZT分子的第一篇公开报道。

''My colleagues and I said that we had a very interesting set of compounds that were waiting for the right disease''

----Jerome P. Horwitz (参考文献4)

“Dr. Horwitz was properly given credit of being the first to synthesize AZT. I have never disagreed with historians about this, because it was simply my own fault that I didn't get a paper out on it in 1962 or 1963. By 1964 it was too late.”

----Richard Beltz (参考文献5)

分子生物学中心法则。图源：wikipedia

正是在这个逆转录过程中，与核苷酸结构相似的AZT发挥了作用。由于核酸3位的羟基是HIV病毒合成互补DNA的重要识别位点，AZT分子在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物后，一旦通过“欺骗”逆转录酶纳入DNA的结构中，这种假胸苷就使得其后无法再继续添加构建模块，从而阻止了病毒的复制过程。

起初，无论患者还是医生都不知道谁服用了真实药物。然而，该实验短时间内就被揭盲。因为AZT药片味苦，副作用严重损害了胃肠道，导致恶心呕吐、食欲不振、甚至高烧症状，所以患者很快就知道自己服用了什么。一个月后，医生也知道谁服用了什么药物。因为AZT会抑制骨髓细胞增殖， 所以服用 AZT 的患者中近一半患有严重贫血，甚至需要输血，医生不得不对服药患者采用特殊的护理方式。

虽然开始的反应犹如给病情雪上加霜，然而一段时间后，奇迹出现了。在起初的痛苦过后，一些患者似乎有所好转——他们体重增加，盗汗、疲劳和神经系统问题等症状减轻或消失。更重要的是，使用 AZT 的患者生存率大大提高：安慰剂组已有19人死亡，而使用 AZT 的组只有1人死亡。

1984年刚就任美国过敏和传染病研究所所长的安东尼·福奇。图源：wikipedia

安东尼·福奇（Anthony S. Fauci）在艾滋病肆虐之际刚好就任美国过敏和传染病研究所所长，他在AZT药物的审批和上市生产过程中发挥了重要的积极作用。后来他在这一岗位任职长达38年，曾为7位美国总统服务，而福奇的名字真正家喻户晓是在新冠大流行期间，他曾多次呼吁美国民众普遍接种新冠疫苗。

2021年出版的《Real Anthony Fauci》，作者小罗伯特·肯尼迪是被刺杀的美国前总统约翰·肯尼迪的侄子。图源：wikipedia

当霍维茨在1964年合成出AZT时，他肯定想不到这样一个曾经让他感到心灰意冷的化合物，在沉寂二十多年后一鸣惊人，不仅为陷入绝望的艾滋病患者带来了生的希望，还成为后来的政治人物制造阴谋论的素材。

所幸在1987年AZT成功上市后，又有司他夫定(strvudine，d4T)，去羟肌苷（Dideoxyinosin, ddl）以及后来的骨干药物拉米夫定(lamivudine，3TC)等多种核苷酸类逆转录酶抑制剂出现，使AZT不再是治疗HIV的唯一可选药，并显著延长了HIV病毒感染者的生存期。

司他夫定、去羟肌苷与拉米夫定的分子结构式

1995年，伴随蛋白酶抑制剂沙奎那韦(saquinavir)的临床应用，美籍华人何大一博士提出鸡尾酒疗法，即HAART。这一策略是将两种核苷酸类逆转录酶抑制剂与一种蛋白酶抑制剂组合，形成高效抑制病毒复制的方案。正是这种治疗思路，将艾滋病由致死性疾病转变为可防可治的慢性疾病，何大一博士也因此成为1996年美国《时代周刊》年度风云人物。

近年来，整合酶抑制剂的出现又将HIV治疗推向新的高度，HIV感染者使用的一线骨干药物也在随之不断更新。

目前，AZT虽然仍位列我国为艾滋病患者提供的免费抗病毒药物名录，但已不再是必不可少。目前HIV患者较多使用是必妥维（Biktarvy®），一种三合一复方新药 ，其中包含整合酶抑制剂比克替拉韦（Bictegravir），以及恩曲他滨和丙酚替诺福韦两种逆转录酶抑制剂。该药可以非常高效的降低血液中病毒载量，且只有极低的耐药率和较少的不良反应。这种三合一复方单片，每日只需服用一次即可，也为患者带来了很好的服药体验。

图源：wikipedia

科学探索的过程有时就像海底寻宝，很难预见何时能够成功。从最初失败的抗癌药物到全球首个抗艾滋病药物，AZT就是一次在科研曲折中的意外收获。它不仅成功拯救了众多早期艾滋病患者的生命，也为后续抗逆转录病毒药物的开发奠定了基础。