干燥综合征（Sjögren's Disease, SjD）是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是进行性的唾液腺和泪腺功能障碍、炎症和破坏，以及附带的一些腺体外的病理特征 【1】。该疾病与自身反应性的B细胞和T细胞相关，但其细胞免疫学的发病机制尚未完全阐明。调节性T细胞（Treg细胞）在维持免疫稳态中具有重要作用，其功能的异常同多种自身免疫性疾病相关，但它们在干燥综合征中的作用仍不明确【2-4】。2024年12月18日，纽约大学格罗斯曼医学院Stefan Feske教授作为通讯作者，其课题组王寅虎，李文逸为共同第一作者在Science Translational Medicine发表题为IFN-γ–producing TH1 cells and dysfunctional regulatory T cells contribute to the pathogenesis of Sjögren’s disease 的研究论文（Research Article），报道了干燥综合征自身免疫损伤的全新致病机制。研究团队之前的研究显示，Treg细胞的功能和发育依赖于由ORAI钙通道和stromal interaction molecule 1（STIM1）和STIM2介导的 “钙库调控型钙离子内流”（SOCE）【5】。在本研究中，研究人员进一步发现特异性敲除小鼠Treg细胞中的STIM1和STIM2会导致小鼠呈现出符合人类SjD所有分类标准的表型，包括唾液腺和泪腺的炎症，同时伴随着唾液分泌和泪液生成的减少、结膜炎，以及抗Ro和La抗原的自身抗体，因而该小鼠能够作为一种新型的干燥综合症疾病动物模型。RNA测序分析该小鼠的唾液腺转录组通路发现其炎症以 Th1/Th2 介导的免疫反应为特征，并表现出与 SjD 患者唾液腺中相似的差异基因表达特征和表观遗传学修饰特征。若将该小鼠的颈部淋巴结来源的CD4+ T细胞（而非CD8+ T 细胞）转输到淋巴细胞缺乏的Rag1敲除小鼠中，在没有B细胞和抗体参与的情况下，就足以引发受体鼠唾液腺和泪腺炎症及功能障碍。进一步的研究发现，这些潜在的自身反应性的致病性CD4+ T 细胞，其诱导 SjD 样疾病的能力依赖于其产生的IFN-γ，使用 JAK1/2 抑制剂巴瑞替尼（Baricitinib）抑制 IFN 信号传导则可以明显改善唾液腺和泪腺的功能障碍。最后，在针对SjD患者的外周血单细胞测序的分析中也发现了与Treg功能受损和Th1细胞活化相关的转录特征。综上所述，该研究提供了Treg细胞和产生IFN-γ的Th1细胞在SjD发病机制中关键作用的有力证据，为针对SjD患者中IFN信号传导的潜在新疗法开辟了新的途径。
Stefan Feske 博士曾在德国汉堡大学和弗莱堡大学攻读医学专业，在完成弗莱堡大学风湿病学和临床免疫学科的住院医师培训后，他在马克斯-普朗克免疫生物学研究所（弗莱堡）和哈佛医学院免疫疾病研究所（波士顿）的 Anjana Rao 实验室从事博士后研究。在此期间，他对“钙释放激活的钙通道”（Calcium release activated calcium channel, CRAC）蛋白ORAI1的发现作出了重要贡献，首次鉴定了ORAI1 及其激活因子 STIM1 突变的患者，从而定义了一种新的疾病——CRAC通道缺陷病。目前，Feske博士是纽约大学格罗斯曼医学院（纽约）病理学部副主任，“离子通道与转运体免疫学”（ICTI）研究项目计划主任。实验室诚招对免疫学和电生理学有浓厚兴趣及其探索精神的博士后和访问学者加入。http://feskelab.org/原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado4856
制版人：十一
1. X. Mariette and L. A. Criswell, Primary sjogren's syndrome, N Engl J Med 378 (2018), no. 10, 931-939, PMID: 29514034.2. M. I. Christodoulou, E. K. Kapsogeorgou, N. M. Moutsopoulos and H. M. Moutsopoulos, Foxp3+ t-regulatory cells in sjogren's syndrome: Correlation with the grade of the autoimmune lesion and certain adverse prognostic factors, Am J Pathol 173 (2008), no. 5, 1389-1396, PMID: 18818377.3. X. Li, X. Li, L. Qian, G. Wang, H. Zhang, X. Wang, K. Chen, Z. Zhai, Q. Li, Y. Wang and D. C. Harris, T regulatory cells are markedly diminished in diseased salivary glands of patients with primary sjogren's syndrome, J Rheumatol 34 (2007), no. 12, 2438-2445, PMID: 18050367.4. M. Sarigul, V. Yazisiz, C. I. Bassorgun, M. Ulker, A. B. Avci, F. Erbasan, T. Gelen, R. M. Gorczynski and E. Terzioglu, The numbers of foxp3 + treg cells are positively correlated with higher grade of infiltration at the salivary glands in primary sjogren's syndrome, Lupus 19 (2010), no. 2, 138-145, PMID: 19952070.5. M. Vaeth, Y. H. Wang, M. Eckstein, J. Yang, G. J. Silverman, R. S. Lacruz, K. Kannan and S. Feske, Tissue resident and follicular treg cell differentiation is regulated by crac channels, Nat Commun 10 (2019), no. 1, 1183, PMID: 30862784.
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