ACS Nano丨警惕！浙江大学靳明亮团队发现胶体氧化铜纳米颗粒可以诱导弱精子症和不育

iNature · 公众号 · · 2024-08-03 08:30

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胶体氧化铜纳米颗粒（CuONPs）的广泛使用对人类健康构成了严重威胁。CuONPs可以穿透血-睾丸屏障并诱导杀精，但尚不清楚其对弱精症患者的精子发生、胚胎发育和跨代遗传的不利影响。

2024年7月26日，浙江大学靳明亮团队在 ACS Nano 在线发表题为 “ Transgenerational Inheritance Effects of Copper Oxide Nanoparticles (CuONPs) Induced Asthenospermia and Infertility via Gamete H3K9me3 Insufficiency Pathway in Mice ” 的研究论文，该研究中，使雄性小鼠在一个精子发育期（35天）内连续接触不同剂量的CuONPs，随后在另一个35天内不接触CuONPs，发现睾丸中积累的CuONPs诱导氧化应激（OS），影响精子发生和精子获能的进程，并损害表观遗传修饰，导致后代雄性弱精子症和胚胎发育异常。

从机制上讲，接触CuONPs导致OS影响GDNF/PI3K/AKT信号通路，损害精原干细胞的自我更新和分化。重要的是，CuONP暴露可能降低父方精子中H3K9me3的水平，进一步跨代传递并干扰精子线粒体能量代谢和运动性，导致子代弱精子症和低生育力。 总得来说，该研究揭示了CuONPs暴露通过OS途径干扰H3K9me3水平，通过干扰下一代线粒体的排列和形成，进一步介导生殖障碍的弱精子效应。

过去的几十年里，工程纳米材料（ENM）取得了重大进展，ZnO、TiO ₂ 、Fe ₂ O ₃ 和CuONP等金属氧化物纳米颗粒（NP）的尺寸范围发展为1至100nm，使得ENM产品数量大幅增加，为医疗、消费品等各个行业带来了显著的经济效益。纳米技术的快速发展以及胶体CuONPs和其他NPs在诊断、治疗和消费产品中的应用，引发了人们对NPs在环境和人类健康方面潜在负面影响的担忧。许多ENM因无意中排放到自然环境而成为新的污染物。越来越多的证据表明，由金属和碳组成的纳米材料可能诱发免疫毒性、神经毒性、发育毒性和遗传毒性。因此，世界各地的科学家对研究CuONPs和其他NPs的环境、生态影响和健康风险产生了浓厚兴趣。

金属氧化物是一种普遍且广泛使用的ENM，每年的生产规模为几千吨。CuONPs具有良好的催化、光学、传感、抗病毒和抗菌特性，是广泛使用的ENM，用于工业部门、药物输送系统、农业实践和建筑材料等各个行业。因此，CuONPs的年产量稳步增长，预计到2025年将达到1600吨。 CuONPs的广泛使用引起了人们对其释放到环境中可能带来的生物风险的担忧，特别是生产设施中的职业接触。 研究证明，CuONPs可能会与生物组织相互作用，并在各种生物体中引起毒性作用，已发现不利影响的范围因CuONPs的数量、生物种类和环境因素而异。

CuONPs的细胞毒性和遗传毒性部分归因于活性氧（ROS）的产生和氧化途径的激活，接触CuONPs可通过ROS的过度产生和抗氧化剂的耗竭，在动物体内诱发胃肠、肝脏、肾脏、神经元和脾脏毒性。此外，一些科学家发现，CuONPs会降低雄性配子速度和运动持续时间，并损害海鳟的生殖。尽管各种研究已表明，CuONPs可通过AKT/mTOR信号通路诱导睾丸凋亡和自噬，并损害成年男性的生殖系统，但当前对男性不育和跨代遗传疾病风险的了解仍然有限。 因此，迫切需要加强对CuONPs相关发育毒性的了解，如精子发生和跨代遗传疾病中可能涉及的分子机制。

图1 小鼠口服管饲后CuONPs的生物分布 （摘自 ACS Nano ）

表观遗传途径在各种生物过程以及表型与环境污染之间的相互作用中发挥着重要作用，特别是对环境的反应（TEI），即由环境因素（包括药物诱导、纳米毒性、污染物或气候变化）引起的生育力、代谢功能或行为的改变等表型性状的出现。环境因素诱导的表观遗传变化，如DNA甲基化、RNA修饰和组蛋白改变，在确定染色质结构方面起着至关重要的作用。

多项研究表明，OS是环境毒物诱导的跨代遗传的主要决定因素，可导致特定组织疾病的发展。进一步发现，接触乙醇、二氯二苯三氯乙烷（DDT）和邻苯二甲酸酯等外源性毒性物质会通过OS途径在代谢疾病存在的情况下引起跨代增强。斑马鱼接触汞或工业污染物研究发现，苯并芘可导致异常神经行为的跨代传递，与精子内表观遗传改变（即表观突变）的发生有关。此外，之前对海胆的研究表明，暴露于CuONPs后，生殖毒性（如基因毒性和精子毒性）会发生变化，但仍不清楚CuONPs对多代生殖的毒性作用及其潜在的表观遗传调控机制。

该研究致力于探索CuONPs在精子发生中的潜在毒性、潜在作用机制及其与生殖不育的关系。 作者在F0父本小鼠和部分间接暴露的F3后代中测量了一系列生化指标，包括精子质量参数、移动质量参数、精子能量代谢、精子获能、胚胎发育和产仔数，发现CuONPs显著影响生殖不育，且该影响在几代人和F3后代中都有变化。CuONPs导致的几代生殖不育涉及精子能量代谢和获能以及H3K4me3的表观遗传调控。上述结果解释了CuONPs导致的弱精子效应，并强调了父亲生育力低下对后代健康的长期影响。该研究揭示了ENMs相关的弱精子症带来的发育风险，强调了确定CuONPs生物安全性的重要性，为CuONPs污染引起的不育症和弱精子症提供了潜在的治疗方法。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c05660

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