原创｜ICH Q13指南出台，透露监管机构对连续生产的强烈支持

几十年来，制药公司大多依靠批次生产（Batch Production）的方式制造他们的产品。 在批次生产中，“批次”是指通过多步过程生产特定数量的药物，反应物驻留在特定的反应釜中，并转化为目标产物或者中间物。虽然批次生产是最传统和经典的制造方法，但步骤之间的转移可能缓慢且效率低下。考虑到可持续生产的需求与成本压力，制造商已开始将连续制造技术应用于药品生产过程。如果生产涉及多个离散阶段（和生产设施）的顺序加工和材料测试，那么连续生产将整个制造过程组合成一个单一的、完全集成的流程。

虽然连续生产的实际应用依然有限，但 FDA 以及其它监管机构已经明显表达了他们支持连续生产的态度。连续生产似乎有望在未来几年发挥重要作用，因为在过去五年中，连续生产设施的数量翻了两番。连续生产是一种生产系统，其中被处理的材料连续运动。与批次生产不同，在连续工艺的情况下，原材料被连续送入反应体系，并连续收获产品，从设备中排出。所有材料连续流过生产系统，消除了不同工艺步骤之间的保持时间（hold time）。随着生产的进程，连续工艺逐渐进入稳定状态，在此期间过程参数可以保持稳定状态。

新的 ICH Q13 指南希望通过连续生产实现简化制造过程的优势。比如减少纯化步骤、减少循环时间、降低杂质产生等。该指南还对连续生产的工艺验证提出了更清晰的路线。

该指南指出，连续生产工艺的潜在优势包含但不限于以下内容：

·改进的工艺控制可为患者带来利益，包括产品质量的调高和避免供应混乱。

·由于可在连续生产中使用更小的设备，且制造过程更简单，因此生产成本可以得到降低。

·轻松放大（scaling）生产过程，以最少的调整和监管付出实现更大的生产规模。

·缩短审批时间和整体上市时间。

3.1 连续生产之定义

对于连续生产的定义，ICH Q13指南列举了几种可被视为连续生产的模式：

·一些单元操作以批次生产的模式运行，而其他单元操作集成并以连续模式运行

·原料药或成品药生产过程的所有单元操作被集成并以连续模式运行

·原料药和制剂的单元操作，跨越原料药和制剂之间的边界被集成以形成单一的连续过程，也就是说，原料药通过集成单元操作连续产生，并被连续加工成制剂

3.2 连续生产批次规模定义

ICH Q7 对批次的定义适用于上述所有模式的连续生产，包括原料药和成药品。基于此定义，连续生产的批次大小可以根据以下之一的方式定义：

·输出材料的数量

·输入材料的数量

·在定义运行时间下的质量流量

以上定义并不排除其它合理的批次大小的定义。例如，可以通过定义最小和最大运行时间来建立批量大小范围。

3.3 连续生产控制策略 (Control Strategy)

指南列举了以下方式制定控制策略：

·受控状态（state of control）

受控状态 (state of control) 是提供持续工艺性能和产品质量保证的先决条件。受控状态的条件可能会有所不同，具体取决于连续生产的模式和具体的工艺步骤。例如，当一组参数（比如工艺参数和质量属性）的变化被控制在预先指定的范围内，可以证明连续生产过程的受控状态，但工艺不一定处于稳定状态。

·工艺动力学（process dynamics）

工艺动力学知识对于维持连续生产中的受控状态很重要。具体而言，了解瞬间事件（transient events）的影响，有助于识别材料（中间品和产物）质量风险，并制定适当的控制策略。连续生产操作期间发生的瞬态事件可能是计划内的（例如过程启动、关闭和暂停）或计划外的（例如干扰），并且可以通过时间、过程参数和质量属性值来描述。

实践者应表征工艺动力学，以了解瞬态事件如何影响输出材料质量。 这种表征可以通过确定诸如停留时间分布 (RTD，residence time distribution) 等特性来完成。工艺动力学或 RTD 的变化可能会影响工艺特性，例如原料药生产中的转化率，产量和杂质形成。

·材料表征和控制（material characterisation and Control）

材料属性会影响连续生产操作和性能的各个方面，例如材料进料、工艺动态和输出材料质量。了解材料属性及其可变性对工艺性能和产品质量的影响，对于控制策略的开发很重要。

·设备设计与系统集成 (equipment design and system integration)

设备的设计及其集成，会影响工艺动力学、物料传输和转化、输出物料质量等众多方面。在开发连续生产工艺及其控制策略时，重要的是还要考虑集成系统的特性，以及可能影响工艺性能的单个设备。需要考虑的因素包括系统保持集成流、管理连续生产操作中的潜在中断，以及完成生产内容的能力。此外，为了集成，还应评估传输步骤，包括停留时间分布RTD。

·工艺监控（process monitoring and control）

工艺监控旨在维持生产过程中的受控状态，并允许实时评估系统性能。常规批次生产工艺监测和控制的常用方法，包括目标设定值（target setpoints）和控制范围（control range）的建立、设计空间 (design space) 和质量规格（specification），这一切都仍然适用于连续生产。

过程分析技术 (PAT，Process analytical technology) (ICH Q8) 非常适合连续生产。例如检测蛋白质浓度的在线 UV  flow cells、用于评估混合均匀性或水含量的在线近红外光谱 (NIR)，以及用于监测化学反应转化的在线 HPLC。使用 PAT 可以实时检测干扰。因此连续生产很容易实现主动控制（例如前馈或反馈过程控制）的自动化控制。ICH Q8 和 ICH Q11 中描述的控制策略原则适用于连续生产过程。

·材料的可追溯性和转移（material traceability and diversion）

连续生产的特殊性决定了，它可能会在某个连续生产的阶段，例如在系统启动和关闭期间，或者当干扰没有得到适当管理和缓解时，生产出不合格材料。在生产过程中从产品流中检测和转移潜在不合格材料的能力是衡量连续生产的一个重要特征，在制定控制策略时应予以考虑。

·工艺建模（process models）

·控制策略

·批次描述和批次大小

·工艺模型

·原料药和药物产品的稳定性

·小分子API

·片剂成品药

·蛋白质API

·整合原料药和药物产品 (图1)

然而要实施连续生产所必需的控制，无疑需要对工艺有非常深入的认识和理解。无论从人力还是财力投入的角度，全面铺开连续生产的实践恐怕仍然需要一定的时间。希望 Q13 指南和 FDA 的鼓励将引导一些公司把连续生产的开发列入日程。公司的第一个连续生产工艺可能会花费更长的时间和更多的成本，但从长远来看，连续生产工艺的开发和利用，无疑将使这些实践者受益良多。从这个角度看，ICH Q13 指南一定将加速连续生产的实施。

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