作者：仲夏秋夜云 来源：蒲公英
相关阅读：
开展上市注射剂再评价，你怎么看？
母亲节，国家局、CDE一下子四个文件送上大礼。照例的，半夜激起一滩鸥鹭，当然了，这一次鸥鹭们是兴奋的，因为这次的大礼似乎符合很多人的YY结果。比如说，境外BE数据认可，比如说检验前置，比如说中心伦理，比如说社会资本进入临床研究基地，比如说GCP备案……可我只担心一件事：征求意见稿，是不是现代版的望梅止渴中的梅子？当年曹操见将士们饥渴，又希望将士们奋力长途奔袭，故虚构前方梅林的事实，利用将士们的生存欲念，振奋士气，加速前行。那我们呢，CDE你能不能告诉我，征求意见稿里的哪些东西你是一定会认可作为依据的，有哪些只是试探一下我们（药企、卫计委及其他部门）的反应？我们拿着征求意见稿和你沟通讨论行不行呢？征求意见稿是风向，每一个点都对应着监管方（不止总局）的大量基础建设，只要没落地，或者发现落地之后和征求意见稿差异巨大，那么药企还是沉下心，慢慢提建议比较合适。
1、医生考核，药监局能管？
这一次的征求意见稿是让很多企业振奋的。一致性评价压力下，企业和临床基地有了前所未有的密切合作。有的企业从来没有过医学官，但这次却不得不一个个找临床基地讨论方案了。那么这种情况下，很多企业认为自己在PI面前是弱势的，毕竟现在好的项目不多，临床基地又太少，很多PI挑项目。自然的，矛盾产生，而其中责难对于研究临床医生的考核成为众矢之的。这次的《总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第53号）》中，提到了这件事。见截图：
挑两句：对开展药物临床试验的医疗机构建立单独评价考核体系，仅用于开展临床试验的病床不计入医疗机构总病床，不规定病床效益、周转率、使用率等考评指标。开展临床试验的医务人员在职务提升、职称晋升等方面与临床医生一视同仁。结合完善单位绩效工资分配激励机制，保障临床试验研究者收入水平。
这事儿……希望是发文单位药监总局可以决定的，不然这句话就是说给药企听，给企业打打气罢了。不知道卫计委、医院、工信部、国务院怎么想。
2、境外临床认可，让大家往前冲
是，这是呼吁了多少年的，业内一直在喊，喊着节约社会资源和研发成本，从而降低患者用药成本。虽然研发和生产的成本降低，是否代表着患者用药成本降低，这件事还不见得是充分必要条件，但有一条是肯定的，避免重复临床试验，对企业是肯定有好处的。从监管来讲，要认可境外数据，必须是符合中国监管要求的，这是必然的事情。那么，曾经我们认为的跨境核查，跨境临床机构我们缺乏监管能力、处罚能力、控制能力……现在都已经解决了吗？ICH，PICs……我们都认可，我们有专业队伍加入了？其实认可这个事儿吧，我们能认可境外的挺好，也希望境外的可以认可境内的。如果境外的肯定能被境内的认可，那么我们自然是想出去做了。可别到时候，你突然告诉我，其实境外的机构核查管控风险较高……你决定不了，还是无法认可数据，过不了审评审批。
说句无奈的话，不知道大家有没有发现，很多企业的RA连药监局几个部门，大家管什么都没闹明白。认证方面，境外的临床机构是否符合中国的要求，显然不是CDE亲自去，对吧？也就是说，境外的临床基地认证，也能跟这系列征求意见稿里说的“备案”？如果真可以，倒是好事。
3、境外BE，兴奋解读偷换概念
在认可境外数据中，最引起关注的自然是关于境外BE。申请人在欧洲药品管理局、美国和日本获准上市仿制药的生物等效性试验数据，符合中国药品注册相关要求的，经现场检查后可用于在中国申报仿制药注册。
注意，这里隐含了在美国上市最大的BE数据提供地：印度。50%的FDA批准仿制药的BE数据来自于印度，但是这里并不是说中国一致性评价的仿制药去印度做BE就被认可。前提还是，该仿制药在欧美日获准上市。事实上还是说欧美日获准上市的产品在国内可以免一致性评价中的部分研究。但很显然，这句话还是引燃了很多等着做一致性评价公司的信心，很多CRO公司也积极跟进了。我倒是不担心药监最后的审评，部分企业盲目赶去印度、印尼的倒是可能买个教训。
4、独立伦理委员会和独立法人
小妖呼吁了三年的独立伦理委员会，很好，文件里也看到了。可是那又如何？在这三年里，我们比较了中美医疗制度的差异，其中也包括了医疗机构、伦理委员会、临床研究者和监管制度的关系。部分省并不是没有想过独立伦理委员会（也叫中心伦理委员会、西部伦理委员会，都差不多），有人想过能不能在一个体系下实行“一过伦理、体系通用”，理论上是可以的。这里的“尝试性”工作分为两种，一种是按体系分。比如说都叫“复旦附属……”那么复旦系是否可以成立体系下认可的独立伦理委员会，一旦通过该伦理委员会审核，下属所有的附属医疗机构的临床研究基地均承认。还有一种方式是区域性的，比如说江苏某市某区范围内，单独设一个伦理委员会，本区通用。但事实上，我们很难协调各大法人。所谓法人，承担法定义务与责任。各大医疗机构是单独法人的。医疗机构是否能够联合，各大法人能为独立伦理委员会分担责任风险，一直都没办法达到平衡点。这里牵扯到药监局、卫计委、当地市委……总之，这是一个我们已经在呼呼，但越来越受挫的事务。看到希望，我们很高兴，但没有落地前，我依然看到是一颗海市蜃楼的梅子。
5、条件批准，II期上市、拓展临床、不鼓励注射剂
美国的孤儿药、突破性疗法、满足顺应性的非注射剂……显然全部体现在这一系列的文件里了。好像MAH也说自然人可以持证，还是国务院的文件，对吧？所以呢，都没说错。还那句话，条件批准的“条件”不出台，我怎么都不踏实，也不鼓励企业就此作出项目管理方案。当然了，对于药品可及性有问题的品种，条件批准是必须的，死马当活马医的适应症也确实应该放开了，有希望比没希望强，这就是风险效益比。有了条件批准这条路，很显然是好事，但这几个征求意见稿不落实，那也就是一个水中月。不鼓励无明显临床优势的注射剂申报，这个是业内常识，都说注射剂对于运输、贮存、使用的要求较高，并不利于药品的普及性，顺应性不够好，如果没有明确临床优势，仅仅为了避开专利、提高售价、增加品种规格而进行的申报显然是基于商业考虑，这件事除了对企业有利，对社会没什么好处。这本来就是很多人的共识，心知肚明的策略，只不过这次写出来罢了。引用朋友的一句话：现在外资企业、海龟创业公司、本土企业，哪个不是一群在美国被充分教育过的人掌握着话语权？所以CDE变成FDA副中心，指日可待。
6、辅包关联审评审批、注射剂评价、GCP备案、检验前置、中药保护
征求意见稿写到了。恕我直言，我依然不认为说建立辅包的平台，就是DMF的落实，辅包关联审评审批仅仅是制剂牵头的联合申报罢了，何况平台也不是说建就能建，同理还有专利……注射剂评价中，用了“力争”。有时候，这类词汇就跟“立即”、“第一时间”一样。
刚刚入行的时候，QA告诉我，试验记录要“及时”。我问他，什么叫及时？做一步写一步，还是每天写一次，还是一周整理一次？谁的力争？谁的第一时间？没有时间节点，明确交付物的管理等同于没有。每个人闻风而动，只能说看到了一种动向罢了。
临床基地备案制也是业内呼吁了很久的，似乎放开是必然了。据说当时不愿意将临床研究基地放开的是临床研究者，其中有太多的利益牵扯。允许社会资本进入建立临床研究基地，更多人看到是商机，而不是什么满足药品研究需求，这其中是有质的差别。
检验前置，很多人说没看到这句话。是没有这句话，但是让你申报前找地方检验申报样品，检验报告和样品一起交CDE。检验不前置，你怎么拿报告？但我没看到业内呼吁的“第三方”。如果到时候，所谓注册检验单位还必须是药检所、中检院，那也好，至少检验排队和申报资料整理时间可以同步了，两线并行可以省点时间。
中药不懂，但保护一直在说，不知道中药研发企业有什么想说的，有利的鼓励政策是不是都享受到红利了？
这里归到第六条是因为这些内容都在意料之中……并没有太多意外，算是满足了业内各种声音的需求。满足了需求，各位往前冲吧！
7、1.5年首仿保护和专利强制许可
很有趣。坦白说，看起来有点像独占期，但又好像不是。境内首仿，非常特殊的存在。
在数据保护期内，审评机构不再批准其他申请人同品种上市申请，申请人自行取得的数据除外。
不批准同品种上市，这句话不是重点。重点是后面半句：申请人自行取得的数据除外。
OK，自己做临床咯，自己做数据咯，不引用咯。
但……这里的数据保护到底是什么，怎么披露，披露内容，什么范围的引用……事实上很可能多家同时研发，同时申报……首仿批了又如何，有1.5年又如何，反正其他的研发是自主完成的，药监局还是会允许上市的。所以各位冲着首仿1.5年保护去的，先想想，这件事意义多大？当然了，有数据保护，心理上安全感高多了。
关于专利强制许可，我不太懂，压力应该是来自于“印度药便宜”、“为什么买不到国外已上市仿制药”等等。但专利强制许可，需要有人出头做大量谈判，这出头人是知识产权局，卫计委还是总局？价格谈判，基于销量预期吧？专利强制许可，一直被认为是双刃剑，并不是简单地认为解决了可及性问题。我们不可能一边鼓励创新，一边强调知识产权，一边鼓励专利强制许可……这条怎么做，真的不敢妄言。
诸如此上，我真的是看了征求意见稿了，但我再次说一句，这只是征求意见稿，看起来是一种风向，但别太早做决定。因为监管部门可能告诉你：这只是征求意见稿，你不能拿这个当依据啊。跪求征求意见稿落地。顺便问一句，注册管理办法的征求意见稿怎么样了？
四个征求意见稿
总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》意见的公告（2017年第55号） (2017-05-12)
为进一步深化审评审批制度改革，促进药品医疗器械产业结构调整和技术创新，提高产业竞争力，满足公众临床需要，国家食品药品监督管理总局商国务院有关部门组织起草了《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。建议将修改意见于2017年5月25日前通过电子邮件反馈至国家食品药品监督管理总局（药品化妆品注册管理司）。征求意见截止时间为6月10日。
征求意见稿中涉及法律法规修订的内容按相关程序进行。
电子邮件：[email protected]
关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）
一、建立药品专利链接制度。药品注册申请人在提交注册申请时，应提交其知道和应当知道的涉及相关权利的声明。挑战相关药品专利的，申请人需声明不构成对相关药品专利侵权，并在提出注册申请后20天内告知相关药品专利权人；相关药品专利权人认为侵犯其专利权的，应在接到申请人告知后20天内向司法机关提起专利侵权诉讼，并告知药品审评机构。药品审评机构收到司法机关专利侵权立案相关证明文件后，可设置最长不超过24个月的批准等待期；在此期间，不停止已受理药品的技术审评工作。在批准等待期内，如双方达成和解或司法机关作出侵权或不侵权生效判决的，药品审评机构应当根据双方和解或司法机构相关的生效判决不批准或批准药品上市；超过批准等待期，司法机关未作出侵权判决的，药品审评机构可以批准药品上市。受理的药品申请，申请人未声明涉及相关专利，而专利权人提出侵权诉讼的，药品审评机构根据司法机关受理情况将该申请列入批准等待期。药品上市销售引发知识产权诉讼的，以司法机关判决为准。
二、完善药品试验数据保护制度。申请人在提交药品上市申请时，可同时提交试验数据保护申请。对批准上市的创新药，给予6年数据保护期；既属于创新药又属于罕见病用药、儿童专用药，给予10年数据保护期；属于改良型新药的罕见病用药、儿童专用药，给予3年数据保护期；属于创新的治疗用生物制品，给予10年数据保护期。挑战专利成功和境外已上市但境内首仿上市的药品给予1.5年数据保护期。欧洲药品管理局、美国和日本获准上市后1年内在中国提出上市申请和数据保护的新药，给予相应类别数据保护期；超过1年到中国提出上市申请的，按超出时间扣减数据保护期时间；扣除后不足1.5年的，给予1.5年数据保护期。数据保护期自药品批准上市之日算起。在数据保护期内，审评机构不再批准其他申请人同品种上市申请，申请人自行取得的数据除外。
三、落实国家工作人员保密责任。参与药品医疗器械注册申请审评审批的工作人员以及参与核查、检验和监管工作人员，对申请人提交的技术秘密和试验数据负有保密的义务。违反保密义务的责任人，由药品医疗器械主管部门按有关法律法规处理并向社会公开。
四、建立上市药品目录集。在中国批准上市的药品，载入《中国上市药品目录集》，注明创新药、改良型新药以及通过质量和疗效一致性评价的仿制药的属性；注明所列药品的有效成分、剂型、规格、上市许可持有人等信息，以及所享有的专利、监测期和试验数据保护等专属权利信息。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/172606.html
总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第54号） (2017-05-11)
详见：开展上市注射剂再评价，你怎么看？
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/172569.html
总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第53号） (2017-05-11)
为进一步深化审评审批制度改革，促进药品医疗器械产业结构调整和技术创新，提高产业竞争力，满足公众临床需要，国家食品药品监督管理总局商国务院有关部门起草了《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿），现向社会公开征求意见。建议将修改意见于2017年5月25日前通过电子邮件反馈至国家食品药品监督管理总局（药品化妆品注册管理司）。征求意见截止时间为2017年6月10日。
征求意见稿中涉及法律法规修订的内容按相关程序进行。
电子邮件：[email protected]
关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策（征求意见稿）
一、临床试验机构资格认定改为备案管理。取消临床试验机构的资格认定。具备临床试验条件的医疗机构在食品药品监管部门指定网站登记备案后，均可接受申请人委托开展临床试验。鼓励社会资本投资设立临床试验机构，提供临床试验专业服务。临床试验主要研究者须具有高级职称，参加过3个以上临床试验。临床试验申请人可聘请第三方对临床试验机构是否具备条件进行评估认证。临床试验机构实施备案管理后，食品药品监管部门要加强对临床试验项目进行现场检查，检查结果向社会公开。未能通过检查的临床试验项目，相关数据将不被食品药品监管部门接受。临床试验机构管理规定由食品药品监管部门会同卫生计生部门制定。
二、支持研究者和临床试验机构开展临床试验。支持医疗机构、医学研究机构、医药高等院校参与临床试验，将临床试验的条件与能力纳入医疗机构等级评审、临床重点学科认定的重要指标。鼓励三级甲等医疗机构、省属及以上高等本科医学院校的附属医院承接临床试验工作。对开展药物临床试验的医疗机构建立单独评价考核体系，仅用于开展临床试验的病床不计入医疗机构总病床，不规定病床效益、周转率、使用率等考评指标。鼓励医疗机构设立专职临床试验部门，配备职业化的临床试验人员。鼓励临床医生参与药品医疗器械技术创新活动。允许境外企业和科研机构在中国开展药物Ⅰ期临床试验。开展临床试验的医务人员在职务提升、职称晋升等方面与临床医生一视同仁。结合完善单位绩效工资分配激励机制，保障临床试验研究者收入水平。
三、完善伦理委员会机制。临床试验需符合伦理道德标准，保证受试者在自愿参与之前被告知足够的试验信息，理解并签署《知情同意书》，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。开展临床试验的医疗机构要成立伦理委员会，负责审查临床试验方案并作出批准、要求修改或不批准的决定，负责对临床试验进行定期审查和实时监督并接受监管部门的检查，负责本机构研究者资质的审核和监督。各地区可根据需要设立区域性伦理委员会，负责审查、监督医疗机构承担的临床试验项目和监督研究者的资质，负责审理研究者和申请人的上诉，负责区域内医疗机构伦理委员会的工作指导。卫生计生部门、中医药管理部门和食品药品监管部门要加强对伦理委员会工作的管理指导和业务监督。
四、提高伦理审查效率。申请人在向审评机构提出临床试验申请前，应先将临床试验方案交由伦理委员会审查批准。在中国境内开展多中心临床试验的，经组长单位伦理审查后，其他成员单位伦理委员会可认可组长单位的审查结论，不再重复审查。国家医学临床研究中心及获得国家科技重大专项和国家重点研发计划支持的临床试验机构，应整合资源建立统一的伦理审查平台，逐步推进伦理审查互认。
五、优化临床试验审查程序。建立和完善申请人与审评机构的沟通交流机制。开展Ⅰ期和Ⅲ期药物临床试验前，须经申请人与审评机构会议沟通后正式申请和受理。开展需审批的医疗器械临床试验前，须经申请人与审评机构会议沟通后正式申请和受理。审评机构自受理之日起60个工作日后，没有给出否定或质疑的审查意见即视为同意，申请人可按照递交的方案开展临床试验。临床试验期间，发生临床试验方案变更、重大药学变更或非临床研究安全性问题的，申请人应及时将变更情况报送审评机构。发现存在安全性及其他风险的，申请人应及时修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。审评机构要加强对临床试验全过程的审查、监督，组织对正在开展的临床试验进行现场核查，审评过程中可以组织对临床试验数据进行有因检查。
六、接受境外临床试验数据。申请人在境外取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，经现场检查后可用于在中国申报注册申请。境外企业在中国进行的国际多中心药物临床试验，符合中国药品注册相关要求的，完成国际多中心临床试验后可以直接提出上市申请。在中国首次申请上市的药品医疗器械，申请人应提供不存在种族差异的临床试验数据。申请人在欧洲药品管理局、美国和日本获准上市仿制药的生物等效性试验数据，符合中国药品注册相关要求的，经现场检查后可用于在中国申报仿制药注册。申请人在境外获准上市的医疗器械，除需进行临床试验审批的第三类医疗器械外，在境外获准上市时提交的临床试验数据，可作为临床试验资料用于在中国申报医疗器械注册。
七、支持拓展性临床试验。对于正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药物医疗器械，经临床试验初步观察可能获益，且符合伦理要求的，经知情同意后可用于其他患者，其安全性数据可用于支持审评审批。拓展使用的试验药物，仅限在开展Ⅱ、Ⅲ期临床试验的机构使用，使用人数不得超过临床试验规定的受试者数量。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/172568.html
总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第52号） (2017-05-11)
为进一步深化审评审批制度改革，促进药品医疗器械产业结构调整和技术创新，提高产业竞争力，满足公众临床需要，国家食品药品监督管理总局商国务院有关部门起草了《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》（征求意见稿），现向社会公开征求意见。建议将修改意见于2017年5月25日前通过电子邮件反馈至国家食品药品监督管理总局（药品化妆品注册管理司）。征求意见截止时间为6月10日。
征求意见稿中涉及法律法规修订的内容按相关程序进行。
电子邮件：[email protected]
关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策
（征求意见稿）
一、加快临床急需药品医疗器械审评审批。对于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械以及其他解决临床需求具有重大意义的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可有条件批准上市。申请人要制定风险管控计划，按要求开展确证性临床试验并完成批件中规定的研究内容。鼓励创新药物和医疗器械的研发，对列入国家科技重大专项和国家重点研发计划支持的创新药物和医疗器械，给予优先审评审批。
二、支持罕见病治疗药物和医疗器械研发。由卫生计生部门公布罕见病目录，建立罕见病患者注册登记制度。罕见病治疗药物和医疗器械申请人可提出减免临床试验申请，加快罕见病用药医疗器械审评审批。对于国外已批准上市的罕见病治疗药物和医疗器械，可有条件批准上市，上市后在规定时间内补做相关研究。
三、严格注射剂审评审批。严格控制口服制剂改注射剂，凡口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市；严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，凡肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂以及注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。
四、调整药用原辅料及包装材料管理模式。制定药用原辅料和包装材料备案管理办法，建立药用原辅料和包装材料备案信息平台，相关企业按要求提交备案资料并对备案信息的真实性负责。药品审评机构对在信息平台备案的药用原辅料和包装材料，与药品注册申请一并审评审批。药品生产企业对所选择的药用原辅料和包装材料的质量负责。
五、完善药品医疗器械审评制度。形成审评为主导、检查检验为支撑的技术审评体系。建立以临床医学专业人员为主，药学、药理毒理学、统计学等专业人员组成的药品审评团队负责新药审评；建立由临床医学、临床诊断、机械、电子、材料、生物医学工程等专业人员组成的医疗器械审评团队负责创新类医疗器械审评。建立项目管理人制度，负责申请人与审评员会议沟通组织工作，禁止审评人员私下与申请人沟通。建立项目审评过程中审评员与申请人会议沟通制度，Ⅰ期临床试验申报前、Ⅱ临床试验结束后Ⅲ期临床试验开始前和Ⅲ期临床试验结束后申报生产上市前三个重要节点，必须召开申请人与审评员会议进行充分讨论交流。审评期间，可以应申请人请求安排会议交流。建立专家咨询委员会制度，重大技术性争议问题由专家咨询委员会公开论证，听取申请人、审评员双方意见后提出意见，供决策参考。审评机构的审评结论全部向社会公开（涉及企业生产工艺及参数的商业秘密除外），接受社会监督。统一二类医疗器械审评技术标准，创造条件逐步实现国家统一审评。
六、支持新药临床应用。鼓励医疗机构优先采购和使用疗效明确、价格合理的新药。研究完善医疗保险药品目录动态调整机制，探索建立医疗保险药品支付标准谈判制度，支持创新药按规定纳入基本医疗保险支付范围。各地可根据疾病防治需要，组织以省（自治区、直辖市）为单位的集中采购。
七、支持中药传承和创新。贯彻落实《中华人民共和国中医药法》的有关规定，妥善处理保持中药疗效优势与现代药品开发要求的关系，妥善处理传统用药模式与现代用药需求的关系，建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系。创新类中药，按照“新疗效”标准审评审批；改良型中药新药，应能体现临床应用优势；经典名方类中药，按照简化标准审评审批；天然药物，按照现代医学标准审评审批。开展中药上市价值评估及资源评估，引导以临床价值为导向的中药新药研发，促进中药资源可持续利用。加强中药质量控制，提高中药临床研究能力。鼓励运用现代科学技术研究开发传统中成药，支持以中药传统剂型为基础研制中药新药，促进中药产业健康发展。
八、建立基于专利强制许可的优先审评审批制度。根据《中华人民共和国专利法》相关规定，为维护公共健康、在公共安全受到重大威胁情况下，申请人可向知识产权部门提出强制许可申请，知识产权部门决定实施药品专利强制许可的，药品审评机构对获得强制许可的注册申请优先审评审批。公共安全受到重大威胁的情形和启动强制许可的程序，由卫生计生部门具体规定。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/172567.html
