Decoding the functional impact of the cancer genome through protein–protein interactions
(Nature Reviews Cancer, IF: 72.5)
Acquisition of genomic mutations enables cancer cells to gain fitness advantages under selective pressure and, ultimately, leads to oncogenic transformation. Interestingly, driver mutations, even within the same gene, can yield distinct phenotypes and clinical outcomes, necessitating a mutation-focused approach. Conversely, cellular functions are governed by molecular machines and signalling networks that are mostly controlled by protein–protein interactions (PPIs). The functional impact of individual genomic alterations could be transmitted through regulated nodes and hubs of PPIs. Oncogenic mutations may lead to modified residues of proteins, enabling interactions with other proteins that the wild-type protein does not typically interact with, or preventing interactions with proteins that the wild-type protein usually interacts with. This can result in the rewiring of molecular signalling cascades and the acquisition of an oncogenic phenotype. Here, we review the altered PPIs driven by oncogenic mutations, discuss technologies for monitoring PPIs and provide a functional analysis of mutation-directed PPIs. These driver mutation-enabled PPIs and mutation-perturbed PPIs present a new paradigm for the development of tumour-specific therapeutics. The intersection of cancer variants and altered PPI interfaces represents a new frontier for understanding oncogenic rewiring and developing tumour-selective therapeutic strategies.
基因组突变的存在使得癌细胞在选择性压力下获得生存优势，最终导致癌变。有趣的是，驱动突变，即使发生在相同基因内，也可能产生不同的表型和临床结果，因此需要一种以突变为中心的方法。相反，细胞功能由分子机器和信号网络控制，这些网络大多由蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）调控。单个基因组变化的功能性影响可以通过蛋白质-蛋白质相互作用的调控节点和枢纽来传递。致癌基因突变可能导致蛋白质残基的改变，使其能够与通常情况下不与野生型蛋白质相互作用的其他蛋白质发生相互作用，或防止其和通常情况下能够与野生型蛋白质相互作用的蛋白质发生相互作用。这可能导致分子信号级联的重新连接以及致癌基因表型的获得。本文回顾了由致癌基因突变驱动的蛋白质-蛋白质相互作用变化，讨论了监测蛋白质-蛋白质相互作用的技术，并提供了以突变为导向的蛋白质-蛋白质相互作用的功能分析。这些由驱动突变促进的蛋白质-蛋白质相互作用以及突变扰动的蛋白质-蛋白质相互作用为肿瘤特异性治疗的开发提供了新的范式。癌症变异与改变的蛋白质-蛋白质相互作用接口的交集，代表了理解致癌基因重编程和开发肿瘤选择性治疗策略的全新前沿。
• 本文聚焦癌症基因组的功能影响，尤其通过蛋白–蛋白相互作用（PPIs）的角度进行解析。
• 癌症相关的驱动突变可以通过改变蛋白质的PPI网络，重构信号通路并促进癌症的发生和进展。
• 驱动突变通过改变PPI界面影响蛋白质的相互作用，包括增强新的相互作用（neoPPI）或破坏原有的相互作用（hypoPPI）。
• 这些变化可能导致癌症信号通路的重新布线，赋予肿瘤细胞选择性生长优势。
• 突变具有组织和基因特异性。例如，PIK3CA突变在乳腺癌中与膜定位增强相关，而在其他癌症类型中表现不同。
• 不同的突变在同一基因内可能产生不同的功能效应，甚至影响治疗反应。
• 阐明PPI变化的实验方法：包括共免疫沉淀、质谱分析、FRET等技术，用于识别突变驱动的PPI。
• 通过计算和机器学习方法预测突变对PPI的影响，例如AlphaFold对蛋白质结构和复合物的精准预测。
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HypoPPIs
：某些突变破坏关键抑制性
PPI，例如SMAD4突变削弱其与SMAD3的结合，削弱TGF-β信号通路的抑癌作用。
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NeoPPIs
：新的
PPI可能通过突变形成，例如BRCA1突变促进其与新的去泛素酶USP28的结合，从而影响DNA损伤修复。
• PPI网络的变化与肿瘤微环境的免疫逃逸有关，例如B2M突变通过干扰抗原呈递机制导致免疫逃逸。
• 文章强调突变介导的PPI变化可作为肿瘤选择性治疗的潜在靶点。
• 通过解析PPI网络，可指导精准医学并开发新型抗肿瘤治疗策略。
本文提供了一种从PPI视角解读癌症基因组功能影响的新范式，强调突变驱动的PPI网络重构在肿瘤发生和治疗中的关键作用，同时为未来精准医学的发展提供了重要线索。
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