近日，清华大学团队研发出一种“一石二鸟”的口服纳米药物，它能精准靶向、并能有效调控病灶免疫微环境，从而让溃疡性结肠炎得到快速、安全的治疗。这不仅为开发溃疡性结肠炎治疗新策略带来了希望，也为针对胃肠道和免疫紊乱疾病研发新型口服药物奠定了基础。此前，溃疡性结肠炎存在两大治疗难点，一是局部药物递送难，二是肠道微环境免疫调节难。而本次研究提供了一种既高效又精准的治疗方案，这种“一石二鸟”的双重策略，不仅能够提高治疗效果，还能减少副作用。对于溃疡性结肠炎患者来说，他们的肠道微环境活性氧（ROS，Reactive Oxygen Species）较高，这会引起免疫紊乱。为此，课题组设计并合成一种活性氧响应型 ε-聚赖氨酸，并将其一种作为面向活性氧的高效清除剂。通过利用去溶剂法，该团队制备出一种纳米颗粒，并通过层层累积自组装（LBL，layer-by-layer）技术，将壳聚糖与低分子量肝素，依次包裹在纳米颗粒的外层，从而制备出一种靶向制剂。该团队研究发现：在炎症细胞表面，存在高表达的整合素-α4 和整合素-αM。而利用分子量较低的肝素，能够特异性地靶向这些整合素。通过开展体内外实验，以及结合成像定性技术与流式细胞术定量技术的分析，课题组进一步证实了上述发现。与此同时，其还发现：聚赖氨酸中的活性氧敏感键，可以快速有效地清除微环境中的活性氧，从而达到“一石二鸟”的效果，进而能够实现溃疡性结肠炎的有效治疗。这种设计方案不仅简单，而且适应性极强，对于自身免疫性疾病的整合素靶向治疗策略开发具有重要意义。研究人员表示：本次设计的靶向递送体系分为两个核心模块——活性氧清除模块与靶向模块。这两者彼此相辅相成，能够实现体系靶向炎症部位和原位清除活性氧的双重功效。在应用前景上，通过效仿这种模块化设计方法，可以针对不同疾病微环境的特点，开发新型的多功能靶向口服递送体系，进而开发多种功能成分的高效靶向口服递送体系。进一步地，通过对制备工艺加以优化，以及选用生物相容性更高、生物安全性更好的材料，则在若干年内有望打破溃疡性结肠炎临床治疗无特效药的窘境。此外，结合 AI 技术以及利用模块化设计思路，预计也将实现复合功能靶向制剂的有效开发。据该团队介绍：溃疡性结肠炎（UC，Ulcerative Colitis），是一种目前无法完全治愈、且存在高癌变风险的世界性难治病。自 1859 年人类发现第一例溃疡性结肠炎病例以来，溃疡性结肠炎在世界范围内的发病率逐年升高。截至 2016 年，全球已有超过 1000 万名溃疡性结肠炎病例。目前，溃疡性结肠炎的临床治疗手段，主要包括药物治疗和手术治疗。治疗性药物主要包括抗炎类药物、皮质醇类药物、免疫抑制剂类药物和非甾类化合物药物，但是它们存在副作用大、特异性较差、治疗效果欠佳等缺点。而手术治疗在给患者带来巨大身体痛苦和经济负担的同时，还会对患者肠道造成不可逆的损伤。因此，研发安全有效的溃疡性结肠炎治疗新策略和新体系，具有重要的科学、社会和经济意义。邢新会深耕大健康领域已有多年，聚焦于研究亚健康防控和难治病治疗的活性物质挖掘与绿色制造。
张灿阳则主要基于药物靶向递送技术，进行生物杂合体系的创制，以及研究其在疾病治疗中的应用。王怡则聚焦于天然活性多糖与多肽药物创制，擅长挖掘药物的功效机制。黄龙博士是本次研究的主要执行者，他的研究方向是创制低分子量肝素以及开发相关功能。在一次例行组会中，黄龙针对肝素在生医领域的应用做了综述式汇报。当提到肝素的靶向整合素功能时，三位通讯作者意识到肝素在靶向治疗溃疡性结肠炎上具有巨大潜力，经过讨论之后，设计了本次基于肝素靶向的溃疡性结肠炎治疗口服递送体系的课题。溃疡性结肠炎的致病机制复杂，到底该以何种机制作为切入点，成为研究中遇到的第一个问题。通过黄龙的系统性调研，结合课题组在多肽等药物开发上的经验，他们决定通过设计活性氧来清除多肽，进而实现溃疡性结肠炎的治疗。对于设计体系的稳定性、靶向性、治疗功效机制，该采用何种手段进行表征？针对这些问题，三位通讯作者与黄龙进行了数十次讨论，并发动团队中的其他研究生共同推进课题。经过两年多的努力，他们制备了符合最初设计预期的递送体系，并对其进行验证表征。图丨该论文通讯作者，从左至右依次为：张灿阳副教授、邢新会教授和王怡助理教授（来源：张灿阳）黄龙是第一作者，清华大学邢新会教授、张灿阳副教授和王怡助理教授担任共同通讯作者。图 | 相关论文（来源：Science Advances）研究人员表示：上述课题中的模块化设计方案，为该团队的另一项研究带来了很大启发。如前所述，溃疡性结肠炎有着复杂的致病机制，并且依旧面临着临床治疗手段匮乏的手段。要想实现溃疡性结肠炎的有效治疗，仍然面临着诸多难题。尤其是：如何重构健康的微生物菌群？如何调控免疫实现稳态化？如何揭示以上因素的关联性？而在溃疡性结肠炎患者的肠道微生物菌群重构和免疫稳态化中，口服益生菌已经展现出巨大潜力。然而，自 Mutaflor®（活性成分为益生菌 Escherichia coli Nissle 1917（EcN））问世已有 100 多年，至今仍是唯一被成功用于溃疡性结肠炎临床治疗的益生菌药物。
并且，Mutaflor® 的疗效未显著优于目前治疗溃疡性结肠炎的一线临床药物美沙拉嗪。也就是说，Mutaflor® 并未从根本上改变溃疡性结肠炎治疗无特效药的窘境。究其原因在于：益生菌治疗溃疡性结肠炎的机制尚未完全明确，因此缺乏理论体系的指导，导致目前的益生菌产品的功效不稳定、治疗机制不明。因此，对于溃疡性结肠炎的临床治疗来说，亟需开发口服益生菌新型制剂，以便能够重构肠道微生物菌群，从而维持免疫稳态话，同时还需要揭示其作用机制。针对以上问题，课题组设计了口服益生菌递送体系，采用人体难以吸收的生物大分子材料比如木质素，来对益生菌进行表面工程化。这不仅能增加益生菌在胃肠道中的稳定性，还能保持益生菌的高活性。而通过改性的方法，该团队引入了 pH 响应基团，让益生菌能在结肠部位实现高效释放，从而实现益生菌在结肠的高效定植。与此同时，针对益生菌的表面工程化技术、生物杂合体系的理化性质、递送机理以及治疗机制，该团队也进行了详细分析。并采用理论结合实验的方法，针对生物杂合体系在消化道中的释放、以及益生菌的增殖过程，进行动力学模拟。通过与实验结果的相互印证，他们建立了类似体系在胃肠道中的一般性动力学模型，从而能够用于指导相关体系的理性设计。在机制研究上，他们从免疫调控和肠道环境调控两方面，揭示了治疗溃疡性结肠炎的深层机制。结合流式、Confocal、聚合酶链式反应等分子生物学手段，以及结合 16S 和代谢组学等生物信息学分析技术，课题组将两方面机制通过肠道代谢物联系起来。借此找到了调控免疫、以及修复肠屏障的关键菌群和关键代谢物，系统性地揭示了益生菌治疗溃疡性结肠炎的机理机制。从而为益生菌体系的设计、胃肠道疾病以及免疫紊乱类疾病的治疗，提供了新思路和新方法。而在未来的研究中，该团队将尝试将 AI 用于精准药物设计和优化递送系统。AI 可以分析大量的化合物数据，预测并能设计可以精准靶向溃疡性结肠炎病灶的药物分子。通过机器学习和深度学习算法，AI 也能识别出与溃疡性结肠炎病理生理机制相关的生物标志物，从而指导新药的开发。此外，通过 AI 辅助设计，课题组也将尝试开发 pH 敏感或氧化还原敏感的纳米粒子，以让其在结肠特定的微环境中释放药物。总的来说，他们相信基于“一石二鸟”设计理念所设计的系列制剂，将在溃疡性结肠炎治疗的口服制剂开发中展现出巨大的潜力。随着生物、材料、制药、化工、医学等多学科的进一步融合发展，课题组期待将这一设计理念转化为实际的治疗方案，为溃疡性结肠炎患者带来更有效的治疗选择。
参考资料：
1.https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado7438#tab-contributors
02/ 科学家研发火星电池，能用火星大气成分作为反应燃料，循环寿命约为两个火星月
