近年来，癌症免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂的应用，为多种癌症的治疗带来了新的希望，但在一些“免疫冷”肿瘤中效果有限。这些肿瘤缺乏足够的免疫细胞浸润和免疫原性，限制了免疫治疗的疗效。因此，如何将“免疫冷”肿瘤转化为“免疫热”肿瘤，成为当前研究的热点。与此同时，焦亡作为一种新型的程序性细胞死亡方式，因其能够通过释放炎症因子激活免疫系统，逐渐成为癌症治疗的新策略。焦亡通过在细胞膜上形成孔隙，释放炎症因子（如IL-1β和IL-18），从而激活免疫反应，为癌症免疫治疗提供了新的思路。
在纳米技术领域，纳米材料因其独特的物理化学性质，能够实现药物的靶向递送、提高
药物稳定性
，并在细胞内实现精准释放，逐渐从实验室走向临床应用。此外，肿瘤微环境（TME）在肿瘤的发生、发展和转移中起着关键作用。TME包括肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质等，其相互作用决定了肿瘤的生物学行为。通过重塑TME，增强免疫细胞的浸润和活性，可以提高免疫治疗的效果。精准医疗则强调根据患者的个体特征制定个性化治疗方案，多组学技术的发展为精准医疗提供了重要的数据支持。
南京大学
叶德举
团队
结合了癌症免疫治疗、细胞死亡机制、纳米技术和肿瘤微环境重塑等多领域的前沿研究，通过设计一种能够响应肿瘤微环境的纳米材料（NP-NH-D5），实现了对肿瘤细胞的精准靶向和焦亡诱导。
相关内容以“Tandem-controlled lysosomal assembly of nanofibres induces pyroptosis for cancer immunotherapy”为题发表在《
Nature Nanotechnology
》上。
主要内容
图1 纳米纤维诱导焦亡的机制示意图
NP-NH-D
5
在肿瘤细胞
溶酶体中发生负电荷到正电荷的转变
，并从纳米颗粒转变为纳米纤维，这一过程通过响应细胞外基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和细胞内还原剂（如GSH和GILT）的双重刺激。形成的非肽纳米纤维能够高效破坏溶酶体，触发Gasdermin-D介导的焦亡，从而引发强烈的免疫原性细胞死亡，并改善免疫抑制的肿瘤微环境。图中展示了NP-NH-D
5
在体内抑制原位4T1乳腺肿瘤、预防转移和复发以及延长生存时间的能力，且无系统性副作用。此外，NP-NH-D
5
显著增强了PD-L1抗体免疫治疗在4T1晚期肺转移和侵袭性原位Pan02胰腺肿瘤模型中的效果。
图2 F-C
6
-NH
2
的自组装特性及其诱导焦亡的能力
F-C
6
-NH
2
是一种非肽类
两性分子
，能够在溶酶体中自组装成纳米纤维（NFs）。这些NFs具有高刚性和丰富的伯胺基团，能够强烈破坏溶酶体膜，引发溶酶体膜通透性增加（LMP）和
溶酶体损伤
，最终导致Gasdermin-D介导的焦亡。图中通过
圆二色光谱
、动态光散射（DLS）、透射电子显微镜（TEM）和原子力显微镜（AFM）等技术验证了F-C6-NH2的自组装特性。此外，图中还展示了F-C
6
-NH
2
在HeLa和4T1细胞中的溶酶体定位以及诱导焦亡的能力，包括Caspase-1激活、Gasdermin-D裂解和炎症因子（如IL-1β和IL-18）的释放。
图3 NP-NH-D
5
的体外特性及其在细胞中的作用
NP-NH-D
5
由F-C
6
-NH
2
和F-SS-NH-GALGLP-D
5
共组装而成，能够在MMP-2和还原剂的双重响应下发生形态和电荷变化。图中展示了NP-NH-D
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在MMP-2处理后的尺寸减小和电荷反转，以及在GSH或GILT作用下进一步转化为纳米纤维的过程。通过高分辨率TEM和生物TEM分析，上图揭示了NP-NH-D
5
在肿瘤细胞溶酶体中的NFs形成和溶酶体损伤。此外，图中还展示了NP-NH-D
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在多种肿瘤细胞系中的选择性细胞毒性，以及其诱导GSDMD介导的焦亡和免疫原性细胞死亡的能力。
图4 NP-NH-D
5
在体内诱导抗肿瘤免疫反应
通过近红外荧光成像技术，上图验证了NP-NH-D5在原位4T1乳腺肿瘤中的靶向积累。在治疗实验中，NP-NH-D
5
显著抑制了肿瘤生长，预防了肺转移，并延长了小鼠的生存时间。图中还通过Western blot分析和细胞因子检测，揭示了NP-NH-D
